Implicaciones de smc2 en la tumorogenesis colorrectal: una nueva diana de la via de señalizacion wnt/beta-catenina

• Autores: Veronica Davalos
• Directores de la Tesis: Simó Schwartz Navarro (dir. tes.), Julio Castaño Cardoso (codir. tes.)
• Lectura: En la Universitat Autònoma de Barcelona ( España ) en 2008
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: Mireia Duñach i Masjuan (presid.), Ramon Mangues Bafalluy (secret.), Anna Messeguer Navarro (voc.), Miguel Angel Peinado Morales (voc.), Bru Cormand Rifa (voc.)
• Materias:
  • Ciencias de la vida
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• Resumen

  • La proteína SMC2 (Structural Maintenance of Chromosomes 2) forma parte del complejo Condensina, implicado en la compactación de la cromatina y la formación de cromosomas mitóticos. Además, estudios en organismos modelo han demostrado su función en la regulación de la expresión génica, aunque hasta el momento esto no había sido evaluado en el caso de humanos. Los datos presentados en este estudio constituyen la primera evidencia de la implicación de SMC2 en cáncer, particularmente en cáncer colorrectal (CCR). SMC2 está sobrexpresado en el 90% de los casos de CCR estudiados, independientemente de los antecedentes clinicopatológicos.

    Nuestros resultados demuestran que la vía de señalización Wnt/beta-catenina es uno de los mecanismos moleculares responsables de la regulación transcripcional de SMC2. El promotor de SMC2 posee un sitio funcional de unión para TCF4, que está conservado en mamíferos. La inhibición de TCF4 o beta-catenina en modelos celulares conlleva a la reducción de la expresión de SMC2. Considerando que la activación aberrante de la vía Wnt ocurre en el 85-90% de casos de CCR, sugerimos que esto podría explicar la sobrexpresión de SMC2 detectada en este tipo de cáncer.

    También hemos detectado que la sobrexpresión ectópica de SMC2 en líneas celulares de CCR aumenta su potencial clonogénico, mientras que la inhibición de la expresión de SMC2 disminuye el crecimiento de los tumores en modelos murinos de xenotransplante, lo que sugiere una implicación de SMC2 en la tumorogénesis colorrectal.

    SMC2 se asocia a un entorno transcripcionalmente inactivo en los promotores y su inhibición conlleva a un incremento en la expresión de genes antitumorales. La sobrexpresión de SMC2 en CCR podría contribuir a la tumorogénesis a través del silenciamiento de genes supresores de tumores, anti-proliferativos, anti-metastásicos y pro-apoptóticos, mediante mecanismos asociados a la formación de complejos de represión transcripcional.