Resumen de Enfermedad pulmonar intersticial difusa (epi), en el hospital universitario vall d'hebron de barcelona, en los años 1995 a 2004

Leonardo José Reyes Ortiz

• Leonardo José Reyes Ortiz TESIS DOCTORAL Diciembre de 2008 Enfermedad Pulmonar Intersticial (EPI) en el Hospital Universitario Vall de Hebron de Barcelona en los años 1995 a 2004.

  Universitat Autònoma de Barcelona Departament de Medicina Facultat de Medicina Enfermedad Pulmonar Intersticial (EPI) en el Hospital Universitario Vall de Hebron de Barcelona en los años 1995 a 2004.

  Leonardo José Reyes Ortiz Memoria presentada para obtener el grado de Doctor en Medicina por la Universidad Autónoma de Barcelona Bellaterra, Diciembre 2008 Director de Tesis: Dr. Ferran Morell Brotad Con todo mi amor y orgullo, dedico este trabajo a mi Esposa Vicenta, a mis Hijas Claudia Liliana y Maria Clara y a mi nieto Nicolás.

  Igualmente, con mucho amor, a todos los componentes de mi familia y en especial a mi Padre Eduardo y a mis abuelos Luis y Graciela.

  Una dedicación especial, inicialmente a todos mis Profesores quien me abrieron el camino de la medicina y a todos aquellos que me ofrecieron en algún momento de mi vida, su amor, su amistad, su dedicación y su entrega, confiados en que algún día, pudiera llegar a ser una gran persona y un buen medico. Espero, cuando llegue el momento de hacer recuento de mis actos en esta vida, no haberlos defraudado.

  AGRADECIMIENTOS - Al Dr. Ferran Morell Brotad por darme la oportunidad de ingresar en el Hospital Vall de Hebrón, por ser siempre un gran Maestro tanto en la Clínica como en la investigación y publicación de los estudios como en la visión de la vida Catalana. Igualmente, por ser mi Tutor y muchas veces el faro en estos últimos 9 años de vida y sobretodo por ser un gran amigo.

  - A los compañeros del grupo de Trasplante Pulmonar: al Dr Antonio Román por ser un claro ejemplo de cómo se puede llegar a ser un Médico brillante basándose en la preocupación permanente por el bienestar de sus Pacientes. Al Dr. Victor Monforte por su inacabable colaboración y afabilidad y al Dr. Carlos Bravo por su ayuda en los años iniciales.

  - A todos los Médicos y Doctores compañeros de los Servicios de Neumología, Radiología y Anatomía Patológica del Hospital Vall de Hebrón, por sus grandes cualidades humanas y profesionales, de las cuales siempre he intentado tomar ejemplo.

  - A Maite, Rosa y Montse por su contínua colaboración y apoyo.

  - A Lola, mi eterna e infatigable enfermera del grupo de Intersticiales y a las compañeras Biólogas del grupo de investigación Pulmonar.

  - A todos los pacientes, muchos de ellos héroes anónimos, quienes con su entereza, dignidad y familiaridad, me ayudaron a aprender y compartir este difícil y tantas veces cruel destino de las enfermedades intersticiales pulmonares.

  - A todos los demás Colegas y amigos con quienes he tenido el honor de compartir el trabajo en estos últimos años.

  - A Catalunya, y en especial a Barcelona, mi ciudad querida, mi segundo hogar.

  INDICE Glosario CastellanoInglés 9 Introducción 10 Generalidades Epidemiología 10 Patogenia 11 Clasificación 12 Aproximación clínica y diagnóstico diferencial 13 Patrones Radiográficos 16 Rx de Tórax 16 TCAR de Tórax 17 Pruebas de función respiratoria 19 Lavado bronco alveolar 20 Biopsia trans bronquial 21 Biopsia pulmonar quirúrgica 21 Material y Métodos 23 Análisis Estadístico 24 1er Estudio: Diagnoses and Diagnostic Procedures in 500 Consecutive Patients With Clinical Suspicion of Interstitial Lung Disease. Ferran Morell, Leonardo Reyes, Gema Doménech, Javier de Gracia, Joaquim Majó, and Jaume Ferrer. Arch Bronconeumol. 2008;44(4):185-91 26 Summary 26 Introduction Material and Methods Results Discussión References 2o Estudio: Neumonía intersticial no específica: Características clínicas y epidemiológicas. Leonardo José Reyes, Ferran Morell, A. Xaubet, J. Ramírezc y J. Majó Med Clin (Barc). 2006;126(2):47-52.

  Abstracts 25 Pacientes y Método Resultados Discusión Referencias Bibliográficas 3er Estudio: Neuroendocrine cell hyperplasia as an unusual form of interstitial lung diseases. Reyes LJ, Majo J, Perich D and Morell F. Respiratory medicine 2007;101(8):1840-1843 Abstracts 25 Introduction Material and Methods Results Discussión References 4o Estudio: Histiocitosis de células de Langerhans. Estudio clínico y evolución a largo plazo de 21 pacientes. Morell F, Reyes L, Majó J y Orriols R. Med Clin (Barc) 2000;115: 60-64.

  Abstracts 25 Material y Método Resultados Discusión Referencias Bibliográficas Conclusiones Conclusiones Estudio 1.

  Conclusiones Estudio 2.

  Conclusiones Estudio 3.

  Conclusiones Estudio 4.

  Referencias Bicliográficas GLOSARIO CASTELLANO - INGLES ABPA/ABPA: Aspergilosis broncopulmonar alérgica / Allergic Bronchopulmonary Aspergillosis AINES/NSAID: Anti-inflamatorios no esteroideos / Nonsteroided anti-inflammatory drugs ANA: Anticuerpos antinucleares / Antinuclear antibodies ANCA/ANCA: Anticuerpos anti citoplasma de los neutrofílios / Anti neutrophyl citoplasma antibodies.

  ATS: American Thoracic Society / Sociedad Americana del Tórax BONO/BOOP: Bronquiolitis Obliterante con Neumonía Organizada / Bronchiolitis Obliterans Organizing Pneumonia.

  BPQ/OLB: Biopsia Pulmonar Quirúrgica / Open Lung Biopsy BR-EPI/RB-ILD: Bronquiolitis Respiratoria asociada a Enfermedad Pulmonar Intersticial / Respiratory Bronchiolitis associated Interstitial Lung Disease BTB/TBB: Biopsia transbronquial / Transbronchial biopsy CPT/TLC: Capacidad Pulmonar Total / Total Lung Capacity CREST: Síndrome de CREST, es considerado una variante de la Esclerosis Sistémica Progresiva / CREST Syndrome CVF/FVC: Capacidad Vital Forzada / Forzed Vital Capacity D(A-a)O2: Diferencia Alvéolo-arterial de oxigeno / Arterial-venous difference of Oxigen DLCO: Capacidad de Difusión Pulmonar con monóxido de carbono / Diffusión Lung Capacity of CO EPI/ILD: Enfermedad Pulmonar Intersticial / Interstitial Lung Disease ERS: European Respiratory Society / Sociedad Europea de Enfermedades Respiratorias FBC: Fibrobroncoscopia / Fiberbronchoscopy FEF 25-75%: Flujo espiratorio forzado entre el 25-75% del VEF1 / Forzed Expiratory Fluxe of 25%-75% of FEV1 FPI/ILF: Fibrosis Pulmonar Idiopática / Idiopathic Lung Fibrosis GCL/LCG: Granulomatosis de células de Langerhans (Histiocitosis de células de Langerhans, Histiocitosis X / Langerhans cells granulomatosis.

  LAM: Linfangioleiomiomatosis / Lymphangioleiomiomatosis LBA/BAL: Lavado broncoalveolar / Bronchoalveolar Lavage LHD/LDH: Lactato deshidrogenasa / Lactic dehidrogenase NCG/GCP: Neumonía de células gigantes / Giant cells Pneumonia NH/HP: Neumonitis por Hipersensibilidad / Hypersensivity Pneumonitis NIA/AIP: Neumonía Intersticial Aguda /Acute Interstitial Pneumonia NID/BR-EPI/DIP/RB-ILD: Neumonía Intersticial Descamativa - Bronquiolitis Respiratoria asociada a Enfermedad Pulmonar Intersticial / Desquamative Interstitial Pneumonia/Respiratory Bronchiolitis associated Interstitial Lung Disease NID/DIP: Neumonía Intersticial Descamativa / Desquamative Interstitial Pneumonia NII/IIP: Neumonías Intersticiales Idiopáticas / Idiopathic Interstitial Pneumonias NIL/LIP: Neumonía Intersticial Linfoidea / Lymphocytic Interstitial Pneumonia NINE/NSIP: Neumonía Intersticial No Específica / Nonspecific Interstitial Pneumonia NIU/UIP: Neumonía Intersticial Usual / Usual Interstitial Pneumonia NOC/COP: Neumonía Organizada Criptogénica / Cryptogenic Organized Pneumonia PAO2: Cantidad de oxígeno arterial / Pressure of Arterial Oxigen PaO2: Cantidad venosa de oxígeno / Pressure of Venous Oxigen RX/ X-ray: Radiografía / X-ray TCAR/HRCT: Tomografía con cortes de alta resolución / High Resolution CT Scan TGF-beta: Factor transformador de crecimiento Beta / Tranforming Grow Factor Beta VEF1/FEV1: Volumen espiratorio forzado en el primer segundo / Forzed Expiratory Volume in the first second INTRODUCCION GENERALIDADES El término Enfermedad Pulmonar Intersticial (EPI) agrupa a un conjunto heterogéneo de enfermedades pulmonares (mas de 160), tanto agudas como crónicas, que se caracterizan por comprometer difusamente el intersticio pulmonar; es decir, que afectan el epitelio, las paredes alveolares, el endotelio capilar, así como el tejido conjuntivo (perivascular y perilinfático) comprendido entre los septos y situado en el tejido peribronquial y peribronquiolar.

  Cuando el proceso de enfermedad se extiende, puede llegar a afectar los acinos, la luz bronquiolar y los bronquiolos, llevando a una fibrosis pulmonar irreversible en algunos pacientes. Así pues, la afección evolucionada no solo compromete el intersticio pulmonar, que anatómicamente es el tejido conjuntivo que forma el soporte de las paredes alveolares, sino prácticamente todo el pulmón.

  Su consecuencia principal es la pérdida de unidades funcionales alvéolo-capilares, lo que condiciona una limitación del transporte de oxígeno desde el aire al capilar pulmonar (1).

  En un paciente aparentemente normal, inmunocompetente, los criterios clínicos que caracterizan a la EPID son los siguientes: 1) disnea de esfuerzo 2) Afectación pulmonar difusa tanto en la Rx de Tórax como en la Tomografía de Tórax con cortes de alta resolución (TACR de Tórax) 3) Transtorno funcional compatible con un patrón restrictivo pulmonar, asociado casi siempre a una disminución de la capacidad de difusión (DLCO) y a un gradiente alvéolo-arterial de oxígeno (PAO2-PaO2) aumentado, tanto en reposo como en ejercicio 4) Ausencia de infecciones pulmonares o de neoplasias, y 5) Histopatología con un grado variable de inflamación y fibrosis, con o sin evidencia de granulomatosis o cambios vasculares secundarios (2).

  EPIDEMIOLOGIA Se conoce relativamente poco de la epidemiología de la EPID en la población general, si bien estudios previos sugieren una prevalencia de 80.9 por 100.000 habitantes en hombres y 67.2 por 100.000 habitantes en mujeres y una incidencia de EPI aproximada de 31.5 por100.000 habitantes en hombres y 26.1 por 100.000 habitantes en mujeres (3)(4).

  Los pocos estudios realizados en España (5)(6), han confirmado lo que otros estudios Europeos (7)(8)(9)(10), habían demostrado con anterioridad, que entre todas las afecciones que componen la EPI, la entidad clínica mas frecuente corresponde a las Neumonías Intersticiales Idiopáticas y como ente diagnóstico, el mas común es la Neumonía Intersticial Usual (Fibrosis Pulmonar idiopática), que representa al menos un 30% de la incidencia de los casos diagnosticados. Debemos de tener en cuenta que la prevalencia de casos clínicos no diagnosticados dentro de la comunidad, se estima en unas 10 veces la de los casos usualmente reconocidos en la práctica (3).

  PATOGENIA La mayoría de las EPI, sean o no de etiología conocida, o con antecedentes etiológicos sospechosos de influir en puesta en marcha de la enfermedad (hábito tabáquico, exposición a medicamentos, reflujo gastro-esofágico y broncoaspiración crónica, factores medioambientales, agentes infecciosos y predisposición genética), tienen una patología similar, si bien teniendo en cuenta que no se conocen con exactitud los mecanismos que conducen a la aparición de las lesiones inflamatorias y fibróticas.

  Tras una agresión inicial sobre el parénquima pulmonar, se produce una infiltración de células inflamatorias y efectoras de tipo inmunológico, tales como macrófagos alveolares, linfocitos, eosinófilos y mastocitos, cuyo predominio varía según el tipo de EPI. Si persiste la noxa, esta infiltración condiciona una inflamación crónica alveolar, o alveolitis y produce una laceración hística, que puede perpetuarse mediante dos mecanismos generales. Por una parte, el acúmulo de células en las paredes alveolares distorsiona la arquitectura normal del parénquima pulmonar, alterando la relación entre alvéolos y capilares y, por otro lado, las células al activarse, liberan un conjunto de mediadores, tales como citocinas, radicales libres, metabolitos del ácido araquidónico, etc., que dañan a las células parenquimatosas y a la matriz del tejido conectivo.

  Se liberan así mismo, otros mediadores secretados especialmente por los macrófagos, que estimulan la proliferación de miofibroblastos y de fibroblastos en el intersticio lesionado, aumentando su número y por tanto la capacidad de sintetizar tejido colágeno. Este último al depositarse, forma el tejido cicatricial que finalmente determina el desarrollo de la fibrosis pulmonar (11)(1).

  Existen ciertos factores, aún poco conocidos, que modulan la evolución de la lesión hacia la fibrosis y que actualmente se encuentran en el punto de mira de los estudios de investigación, como es la participación de los receptores de muerte celular en la apoptosis de las células inflamatorias y epiteliales, la activación del factor de necrosis tumoral-alfa y del factor transfomador de crecimiento-beta (TGF-B1), la regulación de la inflamación por quimiocinas y citocinas, la actividad de las interleucinas y tanto de las metaloproteinasas, como de los factores de crecimiento en la remodelación de la matriz, el rol de los miofibroblastos, además de la diversa expresión de genes específicos; todos esto factores abren una nueva vía de esperanza en la evolución de nuevos tratamientos en un futuro cercano (1).

  En estos últimos años se han realizado varios estudios que han demostrado que el proceso inflamatorio no es el hallazgo predominante en una gran mayoría de casos de pacientes afectados con NIU/FPI. Han emergido diversos conceptos, entre los cuales predomina que la NIU/FPI es el resultado de una interacción entre los tejidos (células) epitelial y mesenquimal que termina produciendo una cicatrización aberrante de las lesiones pulmonares iniciales (agrsiones iniciales) con muy poco compromiso del componente inflamatorio. Esta visión del proceso está basada en la presencia de focos fibróticos en áreas donde se presenta una laceración o disrupción de la membrana basal, localizadas por debajo de zonas donde el epitelio se encuentra igualmente lesionado, en diversos cortes histológicos procedentes de pulmones fibróticos humanos, sin observar una respuesta inflamatoria significativa asociada. El inicio de esta respuesta fibrótica parece que puede depender por una parte de factores genéticos intrínsecos de cada paciente como del contacto repetitivo con ambientes (substancias) lesivos (11).

  CLASIFICACION La etiología de EPID es muy variada, reconociéndose en la actualidad más de 160 causas diferentes; en cualquier caso, en la práctica diaria sólo en un tercio de los casos es posible identificar el agente causal. Una forma fácil de sintetizar la clasificación es dividir la EPI en siete entidades principales, las idiopáticas y las asociadas con: 1) Neumonías Intersticiales Idiopáticas 2) Factores ocupacionales y medioambientales (causa inhalatoria) 3) Enfermedades vasculares y colagenosis 4) Enfermedades pulmonares granulomatosas de etiología conocida y/o desconocida (ej, neumonitis por hipersensibilidad, sarcoidosis) 5) Enfermedades de carácter hereditario 6) Enfermedades de origen iatrogénico y/o secundarias a medicamentos 7) Ciertas enfermedades específicas (ej, granulomatosis pulmonar de células de Langerhans, linfangioleiomiomatosis) (1).

  Los consensos internacionales publicados en los últimos años (12), han intentado clarificar tanto el proceso diagnóstico, como la clasificación de la EPI, especialmente dentro del grupo de las Neumonías Intersticiales idiopáticas (13). El propósito de estos consenso ha sido el intentar estandarizar por una parte los procedimientos diagnósticos y por otra la nomenclatura que deben recibir cada una de cada una de las entidades que comprenden este tipo de afectación pulmonar, para poder de esta forma obtener una información científica y veraz, que permita con los años obtener mejores resultados en la valoración clínica y comparar los diversos esquemas de tratamiento, de cada una de las entidades.

  En el último consenso publicado (ATS-ERS 2002), se ha propuesto clasificar las entidades en orden de frecuencia relativa, basados en la definición de patrones histológicos que soportan el final de una correlación clínico-radiológica-patológica de la enfermedad, que lleva al final a un diagnóstico definitivo.

  Principalmente, se ha definido a la fibrosis pulmonar idiopática (FPI) como la forma clínica correspondiente a la alteración patológica de la neumonía intersticial usual (NIU); se ha descrito como de carácter provisional a una nueva entidad, la neumonía intersticial no específica (NINE); se ha cambiado la denominación de la antigua bronquiolitis obliterante con neumonía organizada (BONO) por el de neumonía organizada criptogénica (NOC), ya que el diagnóstico de bronquiolitis obliterante se deja únicamente como característico del rechazo pulmonar crónico post trasplante pulmonar; se define como neumonía intersticial aguda (NIA) al cuadro clínico característico del proceso diagnostico de la fibrosis pulmonar rápidamente progresiva y que fue descrita por l Hamman y Rich; se unen en un solo grupo a dos tipo de afectación relacionadas directamente por el hábito tabáquico, como son, la bronquiolitis respiratoria asociada a enfermedad pulmonar intersticial (EPI) y la neumonía intersticial descamativa, denominando a este grupo como (BR-EPI/NID) y se ha incluido dentro de la clasificación a la neumonía intersticial linfoidea (NIL), entidad que previamente había sido excluida, al considerarla como una alteración de carácter linfoproliferativo y/o asociada al virus de la inmunodeficiencia humana (13).

  Por último, se ha incluido un pequeño grupo de neumonías intersticiales, en las cuales después de un exhaustivo estudio clínico, radiológico y anatomo-patológico ha resultado imposible de clasificar en una de las entidades previamente descritas y que se deben describir como neumonía intersticial no clasificada o inclasificado (12)(13).

  APROXIMACION CLINICA Y DIAGNOSTICO DEFERENCIAL El proceso para la evaluación diagnóstica en un paciente con EPID se encuentra esquematizado desde hace varios años (1) (Raghu G, 1998) (tabla III), y ha sido en los últimos años descrito de forma clara, cuando se sospecha una Neumonía Intersticial Idiopática (13) (ATS-ERS 2002) (Tabla IV).

  Este proceso debe comenzar con una cuidadosa y profunda historia clínica en la cual se deben revisar aspectos tales como factores medioambientales, exposiciones ocupacionales, fármacos utilizados (incluyendo preparados homeopáticos o naturopáticos), así como los antecedentes médicos personales y familiares.

  Esta revisión puede llevar al descubrimiento del antecedente de una fibrosis pulmonar familiar o alguna alteración pulmonar de carácter hereditario. Asimismo, los factores de riesgo para inmunodepresión (tratamiento con corticosteroides o citostáticos, etc.) o para la infección por HIV deben ser revisados en un intento de descartar una asociación a gérmenes oportunistas que pueden radiológicamente imitar a la fibrosis pulmonar.

  La edad del paciente, la condición de fumador, o el sexo pueden proveernos de claves diagnósticas. La NIU (FPI) es casi siempre una enfermedad de adultos, apareciendo típicamente en pacientes mayores de 50 años. La sarcoidosis pulmonar si bien puede manifestarse en pacientes mayores, más frecuentemente aparece en pacientes jóvenes o en la edad media. La granulomatosis de células de Langerhans (GCL) (granuloma eosinófilo o histiocitosis X), típicamente ocurre en fumadores jóvenes y con gran predominio del sexo masculino (14) (Morell F y Reyes L, 2000). La bronquiolitis respiratoria asociada a BR-EPI/NID es una entidad casi exclusiva de fumadores, que puede aparecer en hombres y en mujeres de todas las edades (ATS-ERS 2002). La linfangioleiomiomatosis (LAM) es una enfermedad muy rara, que ocurre exclusivamente en mujeres en edad fértil (15) (Román y cols., 2000).

  La historia debe también incluir una cuidadosa revisión de las medicaciones administradas anteriormente o de las intervenciones terapeúticas (radioterapia, etc,) que puedan ser identificadas como causas iatrogénicas de EPID. Algunos medicamentos son bien conocidos como potenciales causantes de EPID, incluyendo los quimioterápicos y citotóxicos, agentes anti inflamatorios no esteroideos (AINES), antibióticos, analgésicos, antiarrítmicos (amiodarona), antidepresivos (paroxetina), penicillamina, etc. El listado continúa incrementándose tanto que, cualquier medicación nueva que el paciente haya tomado antes de la aparición del cuadro de EPID, debe ser cosiderada como una causa potencial atribuible. Existen hace varios años varias páginas web (www.Pulmotox.com, etc.), donde pueden consultarse las reacciones adversas pulmonares de la mayoría de los fármacos utilizados. Medicamentos no regulados o de medicina alternativa (hierbas, medicina naturopáticas, o suplemento de vitaminas y minerales) no deben ser excluidos de la sospecha etiológica (16) (Morell and cols).

  La historia ocupacional es esencial, ya que esta puede llevar a descubrir una causa específica inhalatoria de EPI. Personas con riesgo de padecer esta enfermedad son los mineros, trabajadores con granito o con chorro con arena (silicosis), protésicos dentales (neumoconiosis de los trabajadores dentales), soldadores, electricistas, trabajadores de astilleros, mecánicos, trabajadores con frenos de automóvil o bicicletas (asbestosis), granjeros, cuidadores de aves, etc. (neumonitis por hipersensibilidad) y trabajadores de la industria aeroespacial, nuclear, computadoras o de la industria electrónica y matriceros (beriliosis) (17) (Monsó y cols. 1990).

  Hay que prestar una particular atención al inicio y duración de los síntomas, la tasas de progresión de la enfermedad, y a la asociación con hemoptisis, fiebre o síntomas extratorácicos. Síntomas que se inician en 4 semanas o menos y la presencia de fiebre sugieren un proceso infeccioso, NOC, alteración por medicamentos, o neumonitis por hipersensibilidad. Esta presentación aguda es atípica en la FPI, GCL o en las alteraciones del tejido conectivo. Pacientes con sarcoidosis pueden ocasionalmente presentarse con una sintomatología aguda y fiebre, si bien casi siempre se acompaña de eritema nodoso y artritis (síndrome de Löfgren) (16).

  Los síntomas extrapulmonares pueden ser la clave en el diagnóstico diferencial de las EPID. En efecto, una historia de broncoaspiraciones o de disfagia sugiere más una neumonía por aspiración secundaria a esclerodermia o una enfermedad mixta del tejido conectivo; la aparición de artritis sugiere una enfermedad de tejido colágeno o una sarcoidosis; los antecedentes de sinusitis recurrente sugieren una granulomatosis de Wegener. El neumotórax puede ser visto en una gran variedad de enfermedades pulmonares intersticiales, particularmente en la GCL y en la LAM. Unos ojos secos o arenosos y/o la presencia de sequedad bucal (síndrome de Sicca), sugieren sarcoidosis, síndrome de Sjögren u otras enfermedades del colágeno. La presencia de hemoptisis puede sugerir síndromes de hemorragia alveolar como el de Goodpasture, granulomatosis de Wegener, capilaritis pulmonar y lupus eritematoso sistémico. Cuando están presentes, estos síntomas llevarán directamente al clínico a solicitar los exámenes analíticos adecuados para llegar a un diagnóstico deferente de la NIU (FPI): por ejemplo, niveles elevados de creatinfosfocinasa y aldolasa (dermatopolimiositis), anticuerpos antineutrofílicos (ANCA) (Wegener y otras vasculitis), anticuerpos antimembrana basal (Goodpasture) u otros ANA específicos, pueden ofrecernos claves específicas diagnósticas en un contexto clínico apropiado (18) (DuBois y Wells, 2000).

  El examen físico del aparato respiratorio ayuda rara vez en la evaluación diagnóstica de las EPID, únicamente la auscultación de crepitantes tipo velero ayuda en la sospecha de NIU (FPI) o de fibrosis evolucionada.

  En contraste, hallazgos extra torácicos pueden ser de ayuda, como por ejemplo las anormalidades de la piel, linfadenopatía periférica y hepatoesplenomegalia que están comúnmente asociadas a sarcoidosis; eritemas característicos de la piel u otro tipo de lesiones, pueden ocurrir en el seno de las enfermedades del tejido conectivo, GCL diseminada, esclerosis tuberosa y neurofibromatosis; una pérdida de la fuerza muscular o una debilidad muscular proximal pueden confirmar la posibilidad de una polimiositis coexistente. Aunque los signos de artritis están asociados más frecuentemente con sarcoidosis o enfermedades del tejido conectivo, los pacientes con NIU pueden presentar artralgias, si bien raramente demuestran sinovitis activa o artritis en el examen físico. La esclerodactilia, el fenómeno de Raynaud y las telangiectasias son signos característicos de la esclerodermia o el síndrome de CREST. La presencia de iridociclitis, uveitis o conjuntivitis pueden estar asociadas con la sarcoidosis o con las enfermedades del tejido conectivo. La afectación del sistema nervioso central sugiere el diagnóstico de sarcoidosis (anormalidades de los nervios craneales, diabetes insípida, disfunción de la pituitaria anterior), granulomatosis de las células de Langerhans (diabetes insípida) o esclerosis tuberosa (epilepsia, retardo mental) (18).

  Las pruebas de laboratorio de rutina deben incluir, un recuento sanguíneo completo, recuento diferencial leucocitario, una linfopenia puede apuntar a sarcoidosis y/o a una neumonitis por hipersensibilidad (NH) (Morell y cols., 2008) VSG, química sanguínea (calcio, pruebas de función hepática, pruebas de función renal), un panel de pruebas para detectar enfermedades del tejido conectivo, urianálisis y la dosificación de calcio en orina. Igualmente cuando se considere apropiado, CPK, aldolasa, enzima convertidora de angiotensina, LDH e isoenzimas y fibrinógeno como factores que pueden medir el grado de actividad de ciertas enfermedades (2) (Raghu G, 2004), (19) (Schawrz y cols.,) (20) (Morell y Montane, 1995).

  En algunos centros especializados, se realizan rutinariamente las pruebas cutáneas de inmunidad retardada, cuya anergia o hipoergia orientan hacia el diagnóstico de sarcoidosis o de neumonitis de hipersensibilidad (21) (Orriols y cols., 1989) (22) (Orriols y cols., 1990). Incluso recientemente se ha publicado un trabajo sobre el interés de estas pruebas en la detección de actividad de la sarcoidosis (16) (Morell y cols., 2002).

  PATRONES RADIOGRAFICOS Rx de tórax En un 90% de los enfermos se detectan alteraciones en la radiografía postero-anterior y lateral del tórax; por el contrario en un 10% de las EPI, aproximadamente, la radiografía torácica puede ser normal. Es típico observar patrones radiográficos distribuidos difusamente por ambos pulmones, que pueden presentarse en forma de 5 patrones: vidrio deslustrado, nodulillar, reticular, retículo-nodulillar y/o pulmón en panal (23).

  El patrón en vidrio deslustrado se muestra como un aumento difuso de la densidad radiológica, debido a la ocupación del espacio alveolar y al incremento del tejido intersticial. Su intensidad acostumbra a ser leve y se ha relacionado con los estadios iniciales de la enfermedad.

  El patrón nodulillar se debe a la diseminación de pequeños nódulos y se observa por ejemplo, en los casos de silicosis. El patrón reticular muestra una trama de opacidades lineales, que según su grosor, se definen como finos, medianos y gruesos. En algunos casos se ha observado que los diferentes tipos pueden indicar la extensión de la enfermedad (la progresión de fino a grueso traduciría una mayor extensión de la patología). Este patrón reticular es característico de la asbestosis y de la NIU (FPI).

  El patrón retículo-nodulillar consiste en la combinación de nódulos y de opacidades lineales; es el patrón mas frecuente y característico de las enfermedades granulomatosas como la sarcoidosis.

  El patrón apanalado (pulmón en panal), formado por pequeños quistes, de 5 a 10 mm de diámetro, rodeado de paredes gruesas, corresponde al estadio final de muchas enfermedades intersticiales, aunque con mayor frecuencia se observa en la NIU (FPI), GCL, en la fibrosis asociada a la artritis reumatoide y en la esclerodermia, así como en el estadio IV de la sarcoidosis. En estos estadios, se observa normalmente una pérdida del volumen pulmonar, que se traduce en unos pulmones radiológicamente disminuidos de tamaño.

  En raras ocasiones pueden objetivarse imágenes de ocupación alveolar, tales como las que pueden detectarse en los estadios iniciales de la NIA, en la neumonía linfoidea, en las enfermedades secundarias a fármacos, en la neumonía eosinofílica crónica (patrón alveolar periférico), en la sarcoidosis alveolar en la proteinosis alveolar (patrón alveolar central) y en las formas agudas de la neumonitis por hipersensibilidad y en la neumonía organizada criptogénica.

  Si bien las lesiones radiológicas de las EPID suelen ser difusas y con afectación de ambos hemotórax, su distribución puede orientar en ocasiones, hacia un diagnóstico concreto. Por ejemplo, la afectación predominante de ambas bases pulmonares es más sugerente de NIU (FPI), de fibrosis asociada a las colagenopatías y de la asbestosis. Por el contrario, la afectación apical es mas frecuente en la silicosis, NH, sarcoidosis y GCL (23).

  La presencia de adenopatías hiliares es muy sugestiva de sarcoidosis y si están calcificadas en cáscara de huevo debe sospecharse silicosis. El engrosamiento pleural, con placas calcificadas, es muy frecuente en la asbestosis. El derrame pleural que acompaña a un patrón intersticial pulmonar es sugestivo de una artritis reumatoidea, o de una linfangioleiomiomatosis (LAM). Algunas enfermedades también pueden presentar un neumotórax como complicación evolutiva, como sucede en la GCL o en la Linfangioleiomiomatosis (14) (15).

  Es siempre muy recomendable el tratar de conseguir las radiografías torácicas antíguas del enfermo, para poder estimar el estado previo, la cronicidad y la velocidad de progresión de las anormalidades radiológicas (16).

  Tomografía computarizada del tórax con cortes de alta resolución (TCAR de tórax) La TC, con cortes de 8-10 mm ofrece poca información adicional cuando la Rx de tórax inicial ha sido normal. La TC de tórax con cortes de alta resolución (TCAR) con cortes de 0.5 a 2 mm, es capaz de visualizar de mejor forma los detalles parenquimatosos finos, y de esta forma lograr una detección precoz de ocupación del espacio aéreo o de cambios en el intersticio pulmonar (23). En estos casos es importante el realizar la TCAR en posiciones supina y prona ya que las densidades de zonas gravitatorias dependientes del pulmón pueden enmascarar o simular los cambios intersticiales y la ingurgitación vascular puede imitar el engrosamiento septal en los cortes realizados en posicón supina. Cuando las anormalidades persisten en la posición prona, son indicativas de enfermedad (24) (Mueller NL, Millar RR, 1986).

  Cuando se sospecha que puede existir atrapamiento aéreo como en los casos de bronquiolitis, NH, etc., se aconseja realizar cortes en espiración forzada para confirmar estos hallazgos (23).

  En pacientes con Rx de tórax anormal, la seguridad del diagnóstico se incrementa con la evaluación con TCAR. En casos de NIU (FPI), opacidades reticulares periféricas, fibrosis en panal subpleural y bronquiectasias por tracción son vistas frecuentemente. En enfermedades de tejido conectivo, asbestosis y en algunas enfermedades inducidas por fármacos, los resultados de la TCAR, como en la Rx de tórax convencional son indistinguibles de aquellos con NIU (FPI). En la esclerodermia, una enfermedad cuya afectación pulmonar intersticial se aproxima al 100% en series de autopsia, la TACAR detecta enfermedad en un 45% a 75% de los pacientes con Rx de tórax negativa (25) (Schurawitzki y cols., 1990).

  En la sarcoidosis, en adición al hallazgo de adenopatías hiliares o mediastinales, la aparición de nódulos alrededor del árbol broncovascular, o en los septos interlobulares, así como una ocupación del espacio aéreo unido a alveolitos linfocítico-macrofágica y densidades lineales secundarias a fibrosis cicatricial pueden ser vistas (23). El los pacientes con neumonitis por hipersensibilidad (NH) se objetivan opacidades del espacio aéreo de tipo nodular centrilobular y opacidades lineales, todo ello generalmente sin adenopatías hiliares; el patrón de vidrio deslustrado con imágenes en mosaico que se acentúan con la espiración forzada son caraterísticos de esta entidad. En pacientes con GCL, la combinación de nódulos y quistes centrilobulares, mas prominentes en los campos superiores y ocasionalmente acompañados por neumotórax, son característicos; en su fase inicial pueden observarse sólo nódulos que producen opacificaciones del espacio aéreo (14) (Morell y Reyes, 2000).

  En la LAM, la TCAR es característica, revelando quistes de pared fina redondeados en todos los campos pulmonares; un neumotórax o un derrame pleural (quiloso) pueden acompañar estos cambios. Con la excepción del derrame pleural, estos cambios son idénticos en la esclerosis tuberosa (15) (Román y cols., 2000). La linfangitis carcinomatosa produce una apariencia de engrosamiento de septos que correlacionan con la aparición en la Rx de tórax convencional de líneas B de Kerley. Aunque la TCAR es mas sensible que la Rx de tórax en la detección de enfermedad relacionada con el asbesto, la típica aparición de placas pleurales no calcificadas más enfermedad intersticial, es casi siempre difícil de observar, en cualquier caso un engrosamiento pleural difuso puede aparecer como resultado de una pleuresía por asbesto, así como acompañando una artritis reumatoidea, esclerodermia o un proceso maligno (19) (Schawrz y cols., 2000). Un pulmón aparentemente normal (preservación del volumen pulmonar) o incluso un incremento del volumen intratorácico en el contexto de una EPID, sugieren la coexistencia de un defecto en la vía aérea (bronquiolitis) o algún tipo de enfermedad específica como son la GCL, LAM, NH, esclerosis tuberosa y sarcoidosis (23).

  Cuando se realiza una TCAR de tórax en el contexto de una EPI, el radiólogo debe determinar firmemente la presencia o ausencia de un patrón típico de NIU (FPI). En más de un 50% de casos en los cuales se sospecha esta entidad, la presencia de una clínica compatible y los hallazgos típicos en la TCAR de tórax, valorados tanto por expertos clínicos y radiólogos, son considerados por algunos expertos como suficientes para llegar a un diagnóstico y eliminar la necesidad de practicar una biopsia pulmonar quirúrgica. El diagnóstico radiológico de una NIU (FPI) típica está basado en los hallazgos de un patrón reticular basal, bilateral, predominantemente subpleural, acompañado de quistes subpleurales (pulmón en panal) y/o bronquiectasias por tracción. Estas anormalidades decrecen gradualmente en los cortes superiores hasta desaparecer el los cortes apicales; consolidaciones y nódulos deben estar ausentes. Con estos hallazgos y una clínica correlativa se puede llegar a hacer un diagnóstico de NIU (FPI) en el 90% de estos casos (13) (ATS-ERS, 2002) (1) (Raghu 2004).

  Por último, la TCAR de tórax puede ayudar en la decisión de practicar una biopsia pulmonar quirúrgica (BPQ) y de elegir la región o regiones más adecuadas para la toma de las biopsias. Si se observan cambios fibróticos extensos acompañados de panalización, es muy probable que la enfermedad se encuentre en un estado terminal y que no amerite llegar a un diagnóstico etiológico preciso para iniciara una terapia, especialmente en paciente mayores y con co-morbilidades asociadas. Alternativamente, la visualización de anormalidades atípicas, patrones en vidrio deslustrado, o zonas de consolidación, harán que sea urgente y necesario el practicar una BPQ, (si no contamos con un diagnóstico etiológico) y es en estos casos donde la TCAR puede dilucidar cual es el lugar idóneo (aquel en donde se observe afectación, pero mínima fibrosis), y ayude igualmente en la valoración del posible compromiso extra-parenquimatoso en la pleura o el mediastino, en vistas a realizar otros procedimientos invasivos, como una mediastinoscopia (1) (Raghu G, 2004).

  PRUEBAS DE FUNCION RESPIRATORIA En relación con la causa de base, un defecto pulmonar restrictivo y una disminución de la capacidad de difusión (DLCO) son las anormalidades fisiológicas predominantes en las EPID. El volumen espiratorio forzado en el primer segundo (VEF1) y la capacidad vital forzada (CVF) están disminuidas proporcionalmente, y su relación puede permanecer normal, o estar diminuida la CVF. La capacidad pulmonar total (CPT) y los volúmenes del pulmón deben estar reducidos. No es infrecuente el aumento del FEF 25-75% debido a los hiperflujos que se generan como consecuencia de la restricción (26) (Fulner JD y cols., 1977). La diferencia entre PAO2-PaO2 tanto en reposo como en ejercicio suele estar aumentada, dependiendo de su grado de severidad de la enfermedad. Similarmente la DLCO corregida por la concentración de hemoglobina (Hb), aunque de forma inespecífica, es conocida como un parámetro relativamente sensible en la detección precoz de alteraciones pulmonares intersticiales; adicionalmente puede ser de utilidad en la monitorización de la progresión de la enfermedad o en la respuesta a la terapia. Cambios significativos en la CVF, DLCO, D(A-a)O2 en reposo, al final del primer año de seguimiento correlacionan significativamente con la supervivencia (27) (Hanson y cols., 1995) (Raghu y cols., 1991) (Raghu 2004).

  Cuando se encuentra un patrón de carácter obstructivo, las posibilidades diagnósticas igualmente disminuyen, debiéndose pensar en bronquiolitis y NOC. Cuando un patrón mixto obstructivo-restrictivo aparece en el marco de una EPID, se pensará en una GCL, LAM, NOC. La asociación con asma o broncoespasmo recurrente incluye la posibilidad de un síndrome de Churg-Strauss, aspergillosis broncopulmonar alérgica (ABPA), sarcoidosis (alteración endobronquial) y eosinofilia pulmonar intersticial tropical. Aún cuando un número muy grande de factores desencadenantes de la neumonitis por hipersensibilidad pueden causar broncoespasmo, esta enfermedad no está asociada con un síndrome asma-like.

  Alteraciones donde la obstrucción del flujo aéreo esté asociado con atrapamiento aéreo, pueden llevar a una normalidad o aún al aumento de los volúmenes pulmonares en la Rx de tórax, cuadro clínico ya descrito anteriormente, en el cual se incluyen las bronquiolitis, GCL y LAM (14) (15) .

  En muchos pacientes el intercambio de gases está alterado durante el ejercicio, aún en aquellos con valores normales en reposo. La valoración del intercambio gaseoso durante el ejercicio proporciona la mejor correlación con la severidad de la enfermedad y probablemente es el mayor determinante fisiológico en pacientes con EPI (28) (Cherniak y cols., 1995), Los índices de ventilación aumentan excesivamente durante el ejercicio, esta excesiva ventilación es frecuentemente distribuida en áreas donde se encuentra una compliance normal pero con perfusión disminuida (relación V/Q elevada), con el resultado de una respuesta funcional anormal, un aumento del espacio muerto calculado, una relación entre espacio muerto y volumen corriente, también aumentada y una respiración rápida y superficial lo cual condiciona un incremento en el gasto cardíaco y un tránsito muy rápido de la sangre a través de los capilares pulmonares con redistribución de zonas pulmonares que determina una mala distribución de las relaciones V/Q en todo el pulmón. Todo esto tiene como resultado un aumento en la D(A-a)O2 y una disminución en los niveles de O2 arterial-hipoxemia (28) (Schwarz y cols., 2000).

  En los últimos años, la prueba de marcha de 6 minutos (6MWT), la probado ser útil en la valoración de la evolución de la enfermedad y especialmente como indicador de la necesidad de un trasplante pulmonar (29) (ATS statement. Guidelines for the six-minute walk test. Am JRespir Crit Care Med 2002;166:111-7.) LAVADO BRONCOALVEOLAR El papel del lavado broncoalveolar (LBA) en el diagnóstico y estadiaje de las EPID ha sido objeto de un intenso estudio. Los resultados indican que el LBA puede ser diagnóstico si un agente infeccioso o células neoplásicas están presentes en las muestras recogidas.

  Ocasionalmente, tinciones especiales para células de Langerhans (CD1a) con un porcentaje superior al 5%, o la presencia de material surfactante (PAS positivo) pueden también ser de ayuda en el diagnóstico de GCL o en la proteinosis alveolar respectivamente (14). En ausencia de infección, un incremento en los linfocitos T con un incremento en la relación CD4/CD8 (en ausencia de un incremento de neutrófilos o eosinófilos) es sugestivo de sarcoidosis ( ). Por el contrario, en la neumonitis por hipersensibilidad (NH) esta relación CD4/CD8 está disminuida, aunque en ocasiones puede estar aumentada (Morell 2008) ( ) . Un aumento de los polimorfonucleares (PMN) es característico de la NIU (FPI), si bien en ésta puede también observarse ocasionalmente un aumento del los linfocitos y también de los eosinófilos. En la NOC un patrón mixto de aumento de linfocitos y PMN es el más frecuentemente detectado. En la BR-EPI se halla aumentada la cifra de macrófagos siendo característico que estén pigmentados (ATS-ERS, 2002).

  Puede ser de utilidad la comprobación de fibras de amianto en la asbestosis ( ) (Jaume Ferrer y Cristina Martinez. Diagnosis of Respiratory Diseases Caused by Asbestos. Arch Bronconeumol 2008; 44: 177 179), hemosiderófagos mediante la tinción de Pearls en los síndromes de hemorragia alveolar, o la detección de polvos inorgánicos ante la sospecha de neumoconiosis (30) (Costabel y Guzmán, 2001).

  BIOPSIA TRANSBRONQUIAL La fibrobroncoscopia (FBC) con biopsia transbronquial (BTB) de la que se deben intentar obtener 4 fragmentos, puede ayudarnos en algunos pacientes con EPI, en especial cuando las anormalidades tisulares tienden a estar distribuidas en el territorio peribroncovascular. La sarcoidosis, LAM y la linfangitis carcinomatosa son desórdenes típicamente broncocéntricos y sus lesiones infiltrativas tienden a estar localizadas en dichas zonas. La BTB puede revelarnos además ciertas anormalidades: granulomas uniformes no caseificantes en la sarcoidosis, y menos conformados en la NH; proliferación de músculo liso en la LAM o células malignas en la linfangitis carcinomatosa. La presencia de granulomas de células gigantes es sugestiva de neumoconiosis por metales duros, entidad que hoy se considera una neumonitis por hipersensibilidad (Mariyama et al AJRCCM 2007;176:70-7).

  El rol de la BTB en el contexto del diagnóstico de las neumonías intersticiales idiopáticas, radica en el hecho de poder excluir la presencia de sarcoidosis, neoplasias o infección. En algunos casos de NOC o de NIA, el diagnóstico histológico de un patrón de bronquiolitis obliterativa o de daño alveolar agudo respectivamente, puede ser suficientes para realizar el diagnóstico (ATS-ERS, 2002).

  El no hallazgo de los rasgos enumerados no excluye el diagnóstico de estas enfermedades, ya que existe la posibilidad de no haber podido obtener una muestra adecuada o suficiente para el diagnóstico. Cuando la BTB o el LBA fallan en la confirmación clínica, se debe proceder al siguiente paso diagnóstico que es la obtención de una muestra de pulmón por vías quirúrgicas.

  BIOPSIA PULMONAR QUIRURGICA Las biopsias obtenidas tanto por toracoscopia, como por minitoracotomía, constituyen cuando son necesarias, el paso final del diagnóstico de las EPID. Esta técnica cuenta con una tasa baja de complicaciones en manos expertas. La tasa de mortalidad en diversas series quirúrgicas es del 0.3% y la de complicaciones no sobrepasa el 2.5%. (CITA BIBLIO) La mayoría de pacientes con EPID no requieren una biopsia abierta de pulmón. En pacientes seleccionados, en especial en los mayores o con estados de co-morbilidad, puede llegar a ser más apropiado realizar un diagnóstico clínico de aproximación, relacionando los hallazgos de la historia clínica, antecedentes, hallazgos radiológicos, pruebas funcionales respiratorias, LBA y BTB. Igualmente se procederá en los pacientes mayores de 75 años con patrones radiológicos típicos compatibles (progresión lenta o estable de los infiltrados intersticiales bibasales durante varios años, cambios fibróticos en las zonas superiores del pulmón, volúmenes pulmonares pequeños a pesar del esfuerzo inspiratorio, ausencia de adenopatías o alteraciones pleurales), quienes también deben tener por lo menos uno de los siguientes criterios: 1) ninguna otra explicación para su disnea de esfuerzo 2) ninguna manifestación extraplumonar (excepto hipocratismo digital) 3) enfermedad de colágeno documentada 4) evidencia radiológica típica de NIU/FPI en TACAR de tórax, y 5) alteraciones funcionales como alteraciones restrictivas, disminución de la DLCO, con o sin hipoxemia en reposo.

  Entre los pacientes más jóvenes (menores de 75 años), la BPQ está indicada cuando no se ha podido realizar el diagnóstico por otros medios, en particular cuando cursen con: 1) historia de fiebre, pérdida de peso, sudoración y/o hemoptisis 2) historia familiar de EPI o NIU/FPI 3) historia de neumotórax 4) síntomas y/o signos de vasculitis 5) signos radiológicos atípicos de NIU/FPI, incluyendo Rx de tórax normales 6) manifestaciones extrapulmonares no explicadas 7) hipertensión pulmonar arterial de causa no conocida 8) enfermedad rápidamente progresiva, y 9) deterioro rápido con nuevos síntomas o nuevos infiltrados radiológicos en áreas focales superimpuestas a las áreas radiológicamente estables (Raghu G, 2004).

  La localización óptima y el número de biopsias a realizar son de suma importancia para obtener la máxima rentabilidad con este procedimiento invasivo y exige una interacción muy cercana entre neumólogos, radiólogos y cirujanos. Actualmente; para obtener el máximo rendimiento de esta prueba invasiva, se recomienda tomar al menos una biopsia de dos lóbulos diferentes.

  Una de las razones es que en estudios de pacientes con NINE se ha demostrado en los estudios de autopsia que han aparecido focos de NIU en regiones diferentes al sitio de la biopsia original ( ) (Flaherty KR, Travis W, Colby T et al, Histopathologic Variability in Usual and Nonspecific Interstitial Pneumonias. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2001;164;9: 1722-1727) y este cambio diagnóstico, lleva a un empeoramiento en la tasa de supervivencia y en el tratamiento de dichos pacientes.

  Igualmente en pacientes con sospecha de NIU/FPI con histología donde se comprueba la presencia de focos de fibroblastos, pueden aparecer en otras regiones del pulmón cambios compatibles con neumonitis por hipersensibilidad, lo cual cambiaría el protocolo de estudio, la supervivencia y el tratamiento de dichos pacientes (Raghu G, 2004).

  MATERIAL Y METODOS Pacientes Entre enero de 1995 y marzo de 2004, en la consulta externa de EPI se estudió a 500 pacientes consecutivos aplicando un protocolo diagnóstico homogéneo y recomendado para esta entidad ( ).

  En la clasificación de los pacientes se tuvieron en cuenta las nuevas recomendaciones de consenso de la ATS y la ERS para la FPI y las Neumonías Intersticiales Idiopáticas (NII) (ATS-ERS 2000 y 2002). En el estudio se incluyó a todos los pacientes que presentaban características de afectación pulmonar difusa en la radiografía o en la TACAR de tórax.

  Protocolo diagnóstico, criterios y clasificación En una base de datos diseñada específicamente para el estudio se recogieron los datos siguientes: edad, sexo, antecedentes clínicos, antecedentes farmacológicos, antecedentes laborales completos, contacto previo con antígenos o con sustancias potencialmente peligrosas y contacto con animales, especialmente con pájaros y aves de corral. También se recogieron los signos y síntomas detectados en la exploración física inicial.

  En todos los pacientes se llevaron a cabo las siguientes pruebas analíticas sanguíneas: hemograma, recuento leucocitario total y diferencial, valores de fibrinógeno, enzima conversiva de la angiotensina, anticuerpos antinucleares, calcio y lactato deshidrogenasa (con sus 5 isoenzimas); además, se determinaron las concentraciones de calcio en muestras de orina de 24 h.

  Se llevó a cabo una batería de pruebas de hipersensibilidad cutánea retardada ( ). En los pacientes con sospecha de neumonitis por hipersensibilidad se efectuaron determinaciones de la inmunoglobulina G específica (técnicas de precipitación o enzimo inmunoanálisis de adsorción), así como pruebas cutáneas específicas y pruebas de provocación bronquial con el antígeno sospechado ( ). Las pruebas de función pulmonar se evaluaron mediante los valores de referencia para la población mediterránea ( ).

  Se realizaron a todos los pacientes radiografía de tórax y TC torácica de alta resolución (TACAR).

  A los que se consideró indicado, se les efectuó broncofibroscopia y lavado broncoalveolar (LBA) con un estudio citológico consistente en la cuantificación porcentual de los linfocitos T y B, determinación de las subpoblaciones de linfocitos T y, en los casos de sospecha de histiocitosis de células de Langerhans, evaluación de los receptores CD1 específicos. En todos los casos se realizaron cultivos para los microorganismos habituales y para el bacilo de la tuberculosis.

  En algunos pacientes en que se consideró indicado se llevaron a cabo 4 biopsias transbronquiales (BTB) de manera sistemática. En otros pacientes se realizó una biopsia extrapulmonar con el fin de realizar un diagnóstico a partir de localizaciones diferentes del pulmón.

  Cuando tras la práctica de todas las pruebas citadas, no haya sido posible establecer un diagnóstico definitivo y el paciente tuviese menos de 75 años de edad, se efectuó una BPQ siempre que no hubiera contraindicaciones y después de obtener el consentimiento del paciente, una vez informado de los beneficios y riesgos del procedimiento.

  Análisis estadístico En el análisis se contemplaron los datos de las variables demográficas, el sexo y la edad, así como los resultados de las pruebas diagnósticas. La distribución de los pacientes en función del tipo de EPI y la distribución de los tipos de EPI se determinaron y expresaron en forma de cifras absolutas y porcentajes.

  Para la comparación de las variables categóricas y continuas se utilizaron la prueba de la probabilidad exacta de Fisher y la prueba de la t de Student, respectivamente.

  La significación se estableció con un valor de p bilateral de 0,05. El análisis estadístico se llevó a cabo con el programa informático SAS, versión 8.2 (SAS Institute, Cary, North Carolina, EE.UU.). Los datos se expresaron en forma de valores medios ± desviación estándar.

  Estudios y publicaciones realizadas A partir de los datos obtenidos de los 500 pacientes estudiados, se han realizado los siguientes estudios, que son, los que forman parte de esta Tesis Doctoral, presentada en forma de publicaciones:

  1. Diagnoses and Diagnostic Procedures in 500 Consecutive Patients With Clinical Suspicion of Interstitial Lung Disease Ferran Morell, Leonardo Reyes, Gema Doménech, Javier de Gracia, Joaquim Majó, and Jaume Ferrer Arch Bronconeumol. 2008;44(4):185-91 2. Neumonía intersticial no específica: Características clínicas y epidemiológicas Leonardo José Reyes, Ferran Morell, A. Xaubet, J. Ramírezc y J. Majó Med Clin (Barc). 2006;126(2):47-52.

  3. Neuroendocrine cell hyperplasia as an unusual form of interstitial lung diseases Reyes LJ, Majo J, Perich D and Morell F Respiratory medicine 2007;101(8):1840-1843 4. Histiocitosis de células de Langerhans. Estudio clínico y evolución a largo plazo de 21 pacientes.

  Morell F, Reyes L, Majó J y Orriols R Med Clin (Barc) 2000;115: 60-64.

  Histiocitosis de células de Langerhans. Estudio clínico y evolución a largo plazo de 21 pacientes Ferran Morella Leonardo Reyesa Joaquim Majób Ramón Orriolsc Antonio Román aServei de Pneumologia. Hospital General Vall d'Hebron. Barcelona.

  bAnatomia Patològica. Hospital General Vall d'Hebron. Barcelona.

  cServei de Pneumologia. Hospital General Vall d'Hebron. Barcelona.

  UNIVERSITAT AUTONOMA DE BARCELONA Fundamento: Los datos clínicos de los pacientes con histiocitosis de células de Langerhans (HCL) están bien establecidos; sin embargo, los nuevos métodos diagnósticos, y en especial la evolución de la enfermedad a largo plazo, cuando existe afección pulmonar son menos conocidos.

  Métodos: Se analizan los datos clínicos y evolutivos de una serie de 21 pacientes diagnosticados de HCL en un hospital de referencia durante un período de 12 años. Dieciocho pacientes presentaban afección pulmonar.

  Resultados: El diagnóstico se realizó en 18 pacientes por estudio anatomopatológico de las muestras de pulmón, bien por biopsia pulmonar quirúrgica en 8 pacientes, o bien por biopsia transbronquial en cuatro; mediante biopsia ósea se diagnosticaron 6 pacientes. Los otros pacientes se diagnosticaron por muestras del lavado broncoalveolar (LBA). El estudio de los anticuerpos CD1 en el LBA (> 5% del total de células) fue positivo en los 4 pacientes a quienes se practicó. Se detectó linfocitopenia en el 28%, mientras que no se detectó disminución de la hipersensibilidad cutánea retardada en ninguno de los pacientes en que se determinó.

  Tras un seguimiento promedio de 12,8 años (límites: 4-22 años), de los 18 pacientes a quienes se pudo realizar el seguimiento, 7 habían fallecido, 6 mostraban afección pulmonar funcional moderada o grave, mientras que 5 pacientes no presentaban afección pulmonar funcional.

  Conclusión: El diagnóstico de HCL se ha facilitado con la detección de los marcadores inmunológicos e histoquímicos introducidos recientemente. En este estudio no se detectó anergia o hipoergia de las pruebas cutáneas de hipersensibilidad retardada. La evolución de los pacientes a largo plazo, cuando existe afección pulmonar, es desfavorable.

  Palabras clave: Histiocitosis de células de Langerhans. Histiocitosis X. Enfermedad pulmonar intersticial difusa.

  Langerhans cell histiocytosis. Clinical study and long-term evolution in 21 patients Background: Clinical data of patients with Langerhans cell histiocytosis are well established, although new diagnostic methods and especially long term evolution of the disease with lung involvement are not well-known.

  Methods: In all cases, patients were diagnosed by means of pathologic study of the lung samples, either by transbronchial biopsy in 7 patients, or by surgical lung biopsy in 8 patients. Six patients were diagnosed by bone biopsy. Other patients were diagnosed by bronchoalveolar lavage (BAL). In 4 patients, who underwent BAL, the study of antibodies CD1 (CD1a) was positive (> 5%). Lymphocytopenia was detected in 28% of patients, whereas no decrease in delayed cutaneous hypersensivity tests was detected in any of them. After a follow-up study of 12.8 years (range: 4-22 years), 7 patients had dead, 6 patients showed severe lung involvement and other 5 patients did not have lung affection.

  Conclusions: The diagnosis of Langerhans cell histiocytosis has improved by detection of inmunologic and histochemical markers recently introduced. The study of the delayed cutaneous hypersensivity tests did not show anergy or hipoergy. Long term evolution of patients with lung involvement is poor.

  Key words: Langerhans cell histiocytosis. Histiocytosis X. Interstitial lung disease.

  Med Clin (Barc) 2000; 115: 60-64 Alfred Hand1, en 1893, describió el caso clínico de un niño de 3 años con poliuria, exoftalmos y defectos óseos que etiológicamente atribuyó a tuberculosis. En 1921, junto con Christian y Schüller2, describieron nuevos casos clínicos de la entidad, que comprometían, además, a la glándula hipófisis, sospechando un origen neoplásico benigno, o infeccioso del cuadro. Letterer3, en 1924, describió el caso de un niño de 6 meses de edad con fiebre, otitis media bilateral, hepatosplenomegalia, adenopatías generalizadas y púrpura diseminada. Algo más tar de, Siwe4 publica el caso de una joven de 16 años que, además, presentaba destrucción del maxilar inferior, e incremento del número de neutrófilos y plaquetas. En 1953, Lichtenstein5 aplicó el término de histiocitosis X al conjunto de enfermedades previamente designadas como granuloma eosinofílico6, enfermedad de Letterer-Siwe y enfermedad de Hand-Schüller-Christian, enfermedades que tenían manifestaciones clínicas que permitían agruparlas en una entidad nosológica común. Actualmente, el Writing Group of the Histiocyte Society recomienda utilizar el término de histiocitosis de células de Langerhans (HCL) sustituyendo al de histiocitosis X7.

  Las manifestaciones clínicas de la HCL son bien conocidas, y su diagnóstico se ha facilitado con el uso de los marcadores de las células de Langerhans, células centrales de esta enfermedad8, tanto por inmunohistoquímica con el uso de la proteína S-100, como con la detección de los anticuerpos CD19,10. En nuestro medio se han descrito, desde el punto de vista clínico, dos series de pacientes cuyos datos no diferían de los referidos en las series clásicas11,12. Menos establecida está la evolución a largo plazo de la HCL, ya que si por un lado es sabido que algunos pacientes pueden evolucionar hasta llegar a presentar insuficiencia respiratoria e incluso precisar un trasplante de pulmón, la larga y bien documentada serie de Lieberman13 sitúa a la enfermedad dentro de unos parámetros evolutivos de benignidad, que no se corresponden con los datos evolutivos de otras series existentes11,14. En el presente estudio analizamos una serie de 21 pacientes, de los que 18 tenían afección pulmonar, con el fin de conocer los datos clínicos, en especial los diferenciales con respecto a algunas otras enfermedades intersticiales y la evolución que puede esperarse de esta entidad en nuestro medio.

  Material y métodos Se ha n revisado los datos correspondientes a 21 pacientes afectados de HCL, diagnosticados en nuestro centro desde enero de 1986 hasta enero de 1998. Se incluyeron en el estudio 15 varones (71%) y 6 mujeres (29%), con una media de edad de 29,1 años (rango: 12-50 años). Diecinueve de los pacientes fueron diagnosticados en nuestro hospital, mientras que 2 fueron remitidos al programa de trasplante pulmonar; en cualquier caso, los datos evolutivos de estos dos pacientes se contabilizan desde el inicio de sus síntomas. Se analizó la información procedente de las historias clínicas, las radiografías del tórax en posición posteroanterior, la tomografía computarizada (TC) del tórax; las determinaciones bioquímicas, y hematológicas rutinarias, serología reumática, anticuerpos antitejido (ANA), enzima conversiva de la angiotensina (ECA), calcemia (Ca), calciuria de 24 h, LDH y sus isoenzimas, pruebas cutáneas de hipersensibilidad retardada frente a los antígenos candidina, tricofitina, PPD y estreptocinasa-estreptodornasa; pruebas de funcionalismo respiratorio, y el material procedente del lavado broncoalveolar y de las biopsias transbronquial o quirúrgica. Las espirometrías se realizaron con un aparato Volumgrahf de agua tipo Jaeger, el estudio de volúmenes pulmonares mediante un pletismógrafo Jaeger y el estudio de la difusión pulmonar del CO con un equipo Jaeger por el método de respiración única. Los valores teóricos de la espirometría se han obtenido de las tablas de Roca et al15, los valores de los volúmenes pulmonares de las tablas de Goldman y Beckdale16 y los de la difusión pulmonar de las tablas de Cotes17.

  Durante la práctica de la fibrobroncoscopia, tras un examen de rutina del árbol traqueobroquial, se procedió a la práctica del lavado broncoalveolar (LBA). Se aspiraron tres fracciones manualmente; la primera se destinó para análisis microbiológicos, y la mezcla de las otras dos fracciones para el resto de estudios después de su centrifugación. Del componente celular del lavado se realizó un recuento y una fórmula, y se intentó identificar en la membrana de las células de Langerhans el receptor para el anticuerpo monoclonal CD1, específicamente el CD1a13. Finalmente, se procedió a la práctica de la biopsia transbronquial (TBB), tomándose un promedio de cuatro muestras que se remitieron para su estudio anatomopatológico. La biopsia pulmonar quirúrgica (BPQ) se practicó por minitoracotomía, tomándose una muestra del lóbulo medio o de la língula, o bien por toracoscopia. Igualmente se realizó una tinción para la proteína S-100 en estas muestras13.

  Resultados De los 21 pacientes cuyos datos clínicos están referidos en la tabla 1, 18 presentaban alteraciones en la radiografía de tórax. Los otros tres pacientes tenían localizadas sus lesiones en regiones óseas (cráneo-fémur-costillas), siendo el estudio radiológico del tórax normal. Las manifestaciones clínicas se iniciaron entre una semana y 3 años antes del diagnóstico. Sólo en un paciente se encontró un contacto significativo con cloro y lejía durante unos meses previos al diagnóstico; otro paciente había fumado marihuana durante varios años; en los otros 19 pacientes, aparte del hábito tabáquico en 16 (74%) de ellos, con una media de 11 paquetes-año, no se halló ningún antecedente patológico, laboral (contacto con humos o ambiente pulvígeno), tóxico o alérgico sospechosos de estar en relación con el diagnóstico de HCL.

  Tabla1.

  Los principales síntomas al ingreso fueron dolor torácico (48%), disnea (43%) y neumotórax (38%), siendo el examen físico normal en casi un tercio de los pacientes (29%). Como hallazgo principal destacaban los signos compatibles con neumotórax (38%) o con dolores óseos (14%). El resumen de estos datos, así como el estudio de la función respiratoria, están ex puestos en la tabla 1. En 10 (55%) pacientes se objetivó una alteración ventilatoria obstructiva de grado moderado (FEV1 > 70%) a severo (FEV1 < 50%), y únicamente en dos pacientes se encontró una CVF inferior al 70% como muestra de un proceso restrictivo. En 6 pacientes la espirometría fue normal. Los resultados del estudio de la difusión pulmonar únicamente se pudieron obtener en 11 pacientes, ya que algunos fueron inicialmente estudiados en otros servicios; nueve de ellos (81%) presentaron valores menores al 80% tanto de la DLCO como de la KCO, todos ellos con alteraciones previas en los estudios espirométricos. En estos 11 pacientes también se realizaron mediciones de los volúmenes pulmonares, comprobándose un volumen residual superior al 140%, compatible con atrapamiento aéreo en 9 de ellos (81%).

  En la radiografía de tórax se observó un infiltrado intersticial de tipo reticular en 9 pacientes (43%), nodulillar en 4 (19%), imágenes en panal compatibles con fibrosis en 3 (14%) y alteración mixta en dos (9,5%). La alteración radiológica era difusa en 13 pacientes (62%), estando localizada en la zona media en dos de ellos y en las zonas superior e inferior en un paciente cada una. La radiografía de tórax fue normal en 3 pacientes (14%).

  Se practicó TC torácica en 11 pacientes, de los cuales 8 (72%) presentaban alteraciones parenquimatosas quísticas difusas y nódulos asociados. En tres pacientes se evidenciaron imágenes en panal, compatibles con fibrosis pulmonar.

  Los datos, tanto del hemograma como de otras analíticas habituales, fueron normales. El recuento de linfocitos en sangre periférica objetivó valores por debajo del 20% del total de leucocitos circulantes en 6 pacientes (28%). Sólo en 3 pacientes (14%) se comprobó un aumento de la VSG por encima de 30 mm/h. Ningún paciente presentó un aumento de los eosinófilos circulantes. Los valores sanguíneos de calcio fueron normales en todos los casos y también las cifras de calciuria de 24 h en los 5 casos en que se determinó. Sólo 2 pacientes de toda la serie presentaron una elevación de la LDH, con cifras de 345 y 472 U/l, respectivamente, mientras que los valores de las isoenzimas de la LDH determinadas únicamente en 5 pacientes se hallaron dentro de los límites normales. Se analizaron los valores de los anticuerpos antinucleares en 11 pacientes, hallándose elevadas en 3 de ellos (27,3%), dos a títulos de 1:160 y uno a 1:320. La actividad de la enzima conversiva de la angiotensina se determinó en 5 pacientes, siendo en todos ellos normal. Las pruebas cutáneas de inmunidad retardada, utilizando extractos de tricofitina, PPD, estreptocinasa-estreptodornasa y varidasa se practicaron en 6 pacientes, encontrándose una positiv idad, con pápula mayor de 10 mm, al menos para dos antígenos, en todos ellos.

  El LBA se practicó en 7 pacientes, proporcionando el diagnóstico por positividad de los anticuerpos monoclonales CD1 (CD1a) en 4 de ellos. Los otros tres pacientes se diagnosticaron por estudio de biopsia pulmonar. En relación con el estudio citológico del LBA, se encontró un predominio linfocítico en 4 pacientes, neutrofílico en 2 y un recuento normal en uno. Se realizaron biopsias transbronquiales (BTB) en 7 pacientes, permitiendo confirmar el diagnóstico en 4 de ellos (57%). La biopsia pulmonar a cielo abierto llevó al diagnóstico en los 8 pacientes en que se realizó, siendo éstos los hallazgos anatomopatológicos más frecuentes: nódulos con formaciones cavitadas visibles macroscópicamente en 3 pacientes, infiltrado celular intersticial por linfocitos, eosinófilos y células de Langerhans en 4 pacientes. Se practicó estudio por microscopia electrónica en 3 pacientes, con hallazgo de cuerpos de Birbeck en todos ellos. La proteína S-100 fue positiva en los 4 pacientes en los cuales se determinó. La biopsia ósea se practicó en 6 pacientes, siendo diagnóstica, al evidenciarse células de Langerhans en todas ellas, al igual que en un paciente a quien se practicó biopsia de médula ósea.

  Se pudo seguir la evolución clínica completa hasta junio de 1999 en 18 pacientes (tabla 2), uno más se pudo controlar únicamente durante 3 años, y 2 pacientes no se controlaron después del diagnóstico. El promedio de seguimiento desde el inicio de los síntomas de aquellos 18 pacientes fue de 12,9 años (rango: 4-22 años). El tiempo de seguimiento en algunos pacientes ha sido mayor del tiempo límite que corresponde al estudio, ya que los pacientes fueron remitidos de otros hospitales, donde se había seguido la evolución de la enfermedad desde sus inicios. Presentaron compromiso pulmonar durante el tiempo de seguimiento 16 pacientes, en 6 de los cuales se había iniciado el proceso únicamente con afección ósea (tabla 2). Durante el tiempo del estudio y seguimiento fallecieron 7 pacientes, 4 por insuficiencia respiratoria, uno de ellos con afección ósea difusa, uno por hemoptisis masiva secundaria a infección por Aspergillus dos años y medio después de un trasplante bipulmonar, un paciente tras el diagnóstico de glioblastoma cerebral y un último paciente después del diagnóstico de adenocarcinoma de pulmón. De los 11 pacientes restantes, 6 presentan actualmente diversos grados de incapacidad funcional respiratoria por afección pulmonar grave; dos de éstos se encuentran actualmente en lista activa de trasplante de pulmón, mientras que otro continúa en control pendiente de ingreso en esta lista; los otros 3 pacientes han evoluc ionado hacia una afección pulmonar funcional moderada que les permite llevar una vida activa. De los pacientes cuyo proceso se inició sin afección radiológica pulmonar, fallecieron dos, uno por afección ósea difusa y el otro por glioblastoma multiforme (ya comentados); el otro paciente persiste sin afección pulmonar. Por último, los otros 5 pacientes han cursado sin progresión de su enfermedad, tanto clínica como funcionalmente y llevan una vida normal. Paradójicamente, 4 pacientes de la serie siguen fumando, a pesar de la expresa prohibición facultativa.

  Tabla 2.

  De los pacientes controlados, 13 recibieron tratamiento crónico con glucocorticoides entre 6 meses y 11 años, 2 pacientes con tratamiento combinado con citostáticos y un paciente recibió un injerto pulmonar. La decisión de iniciar tratamiento se ha basado en la afección pulmonar o multisistémica, y el asociar citostáticos se relacionó con una pobre respuesta al tratamiento inicial con glucocorticoides. Dos pacientes llegaron a estar en lista activa de trasplante de pulmón, y ambos fallecieron por insuficiencia respiratoria antes de poder realizarse el procedimiento quirúrgico.

  Las curvas de supervivencia de Kappla n-Meyer (fig. 1) demuestran una mediana de supervivencia desde el inicio de los síntomas de 21 años (DE: 2,6 años). No se realizaron curvas de supervivencia comparativas con la población general, por lo limitado del número de pacientes incluidos en el estudio.

  Figura 1.

  Discusión Desde la descripción inicial de Lichtenstein5, hace ya 50 años, han aparecido nuevos métodos diagnósticos, como son los estudios ultraestructurales y los marcadores inmunohistoquímicos, que han facilitado un diagnóstico más preciso de la enfermedad13. Para el diagnóstico definitivo se requiere hallar una lesión anatomopatológica consistente con la enfermedad, en la que deben demostrarse un número considerable de células de Langerhans. Estas últimas pueden reconocerse de forma inequívoca mediante microscopia electrónica, donde se observan los cuerpos de Birbeck en su citoplasma. La inmunohistoquímica, aunque menos específica, puede ser útil para detectar estas células, utilizando los anticuerpos CD1, específicamente los CD1a en el LBA, o la proteína S-100 en el tejidos, si bien se sabe que estos marcadores de las células de Langerhans tambi& eacute;n se han encontrado positivos en el tejido de melanomas y en lesiones de la enfermedad de Takahashi13,18. En la presente serie se llegó al diagnóstico por clínica compatible y confirmación histológica en 18 pacientes, y en los 3 restantes por estudio de CD1 en el LBA.

  Hoy día, las manifestaciones clínicas de esta enfermedad son bien conocidas y las de la presente serie no difieren sustancialmente de las descritas con anterioridad9,11,13. Es relevante la determinación en el LBA de los marcadores CD1 (CD1a) de las células de Langerhans, que en el presente estudio fueron positivos (número de células positivas > 5% del total de células) en los 4 casos en que se determinó. Estas determinaciones, junto con los hallazgos de la BTB, pueden en la práctica ahorrar la biopsia pulmonar quirúrgica (BPQ) en un gran número de casos. Finalmente, en el diagnóstico diferencial, la TC torácica nos es de gran ayuda, tal como ocurrió en la presente serie, en la que más de un 72% de los pacientes demostraron imágenes patológicamente compatibles, tal como está descrito en series anteriores19,20.

  En el diagnóstico de la enfermedad pulmonar intersticial difusa (EPID), ocasionalmente se plantea esta posibilidad etiológica y, aunque no se determinaron en todos los pacientes, los datos preliminares que presentamos en este estudio permiten observar que en la HCL las cifras de la ECA son normales, así como las de calcio sérico y la calciuria de 24 h, lo cual podrá utilizarse en el diagnóstico diferencial con la sarcoidosis. Semejantes comentarios pueden realizarse con respecto a las PCHR, que han sido positivas frente al menos 2 antígenos en todos los pacientes a quienes se determinó. Es conocida la frecuente negatividad o hipoergia de estas pruebas en la sarcoidosis y en las neumonitis por hipersensibilidad21,22. Así pues, la combinación de la clínica de la enfermedad, junto con el análisis de todas las pruebas que hemos comentado, podrían ser de ayuda en el diagnóstico diferencial de estas dos entidades.

  El predominio del sexo masculino (71%) es bien conocido, aunque algunas se ries refieren un predominio del sexo femenino23,24, hecho de difícil explicación a pesar de haber aumentado el hábito tabáquico entre las mujeres. Quizás en la exposición a otro tipo de humos tóxicos, como el humo de leña, que ha sido recientemente señalado como posible causa de la HCL por Carrillo et al25, pueda estar el origen de estas cifras. El hábito tabáquico se ha relacionado estrictamente con la etiología, con porcentajes de pacientes fumadores que pueden llegar según las series hasta al 9O%11,23,26-28, al igual que el consumo de ma rihuana13,26,27. En nuestra serie, el 74% de los pacientes fueron fumadores; en cuanto a otras posibles fuentes etiológicas, sólo un paciente refirió contacto previo con cloro y lejía en altas concentraciones repetidamente antes de su diagnóstico, y otro un consumo de canabis de forma muy frecuente.

  En cuanto a la evolución de la enfermedad, Lieberman et al13 demostraron que la HCL presenta una evolución benigna ya que en su serie publicada en 1996, que incluía 238 pacientes, hallaron una afectación unifocal en 153 pacientes (64/3%), a los que siguieron durante un promedio de 9,4 años, con únicamente 8 muertes, la mayoría en relación con tumores o accidentes, mientras que ningún paciente falleció a causa de su enfermedad de base. Por otro lado, presentaron enfermedad multifocal 85 casos (35,7%), de los que en 12 se demostró un compromiso pulmonar. Se pudo realizar el seguimiento a 77 de ellos durante un promedio de 11,2 años, falleciendo 12 pacientes, la mayoría por tumores, alteraciones vasculares o accidentes, y sólo uno por fibrosis pulmonar. Igualmente, en la serie de Friedman y et al23, de 60 pacientes a quienes se siguió, 16 estaban asintomáticos y permanecieron sin síntomas, 17 evolucionaron hacia la resolución completa, 11 hacia la remisión parcial, 11 permanecieron estables, aun con afectación pulmonar, en 4 casos la enfermedad fue incapacitan te y sólo uno falleció.

  Estos datos, que refieren una cierta benignidad, contrastan con la serie previa de nuestro centro11, en la que se describe la evolución durante un promedio de 7 años, de 14 pacientes con afección pulmonar. En esta serie, 2 pacientes fallecieron por insuficiencia respiratoria y 4 evolucionaron de forma desfavorables. En la presente serie, la enfermedad presenta un pronóstico también más desfavorable que en las series ya comentadas11,13,23. Sin duda, una de las explicaciones puede ser que la presente casuística está recogida por un servicio de neumología, por lo que la gran mayoría de los pacientes presenta una afección pulmonar que, en nuestra experiencia, parece evidente que conlleva un peor pronóstico (tablas 2 y 3). Esta desfavorable evolución clínica puede estar también condicionada por haberse realizado el diagnóstico en estados avanzados de la enfermedad en algunos de los pacientes, y por la selección de casos graves al tratarse, el nuestro, de un centro de referencia.

  Tabla 3.

  Con respecto a las dos neoplasias que ocasionaron la muerte de 2 de los pacientes de la serie, comentaremos que la HCL, en la mayoría de las series publicadas11,23,27, ha sido a sociada con neoplasias (pulmonares o extrapulmonares), asociación que algunos autores consideran más relacionadas con el hábito tabáquico que con la propia enfermedad28-30.

  En conclusión, la presente serie, una de las más largas descritas de HCL con afección pulmonar, demuestra que un mejor conocimiento de su clínica y del comportamiento de las pruebas complementarias como la ECA, PCHR, calcemia, etc., podrían ayudar al diagnóstico, el cual se ha facilitado con la reciente introducción de los marcadores CD1 (CD1a) y la proteína S-100. Finalmente, la evolución de la enfermedad parece que es muy diferente, según exista o no afectación pulmonar, ya que, como hemos comprobado en la presente serie, al estar afectado el pulmón el pronóstico es más sombrío, siendo la mortalidad a medio plazo elevada.

  Referencias Bibliográficas: 1. General tuberculosis. General tuberculosis. Trans Pathol Ann 1893; 16: 282-284.

  2. Defects of membraneous bones, exophtalmos and poliuria in childhood: is it dyspituitarism? Am J Med Sci 1921; 162: 509-515.

  3. Aleukamische Retikulose: Ein beitrag zu den Proliferativen Erkrakungen des Retikuloendothelialapparates. Aleukamische Retikulose: Ein beitrag zu den Proliferativen Erkrakungen des Retikuloendothelialapparates. Frankf Z Pathol 1924; 30: 377-394.

  4. Die Reticuloendotheliose: Ein neues Krankhetsbild unter den Hepatoesplenomegalien. Die Reticuloendotheliose: Ein neues Krankhetsbild unter den Hepatoesplenomegalien. Z Kinderheilkd 1933; 55: 212-247.

  5. Histiocytosis X: integration of eosinophilic granuloma of bone, Letterer-Siwe disease and Schüller Christian disease, as related manifestations of a single nosologic entity. Histiocytosis X: integration of eosinophilic granuloma of bone, Letterer-Siwe disease and Schüller Christian disease, as related manifestations of a single nosologic entity. AMA Arch Pathol 1953; 56: 84-102.

  6. Eosinophilic or solitary granuloma of bone. Eosinophilic or solitary granuloma of bone. J Bone Joint Surg 1942; 24: 499.

  7. Histiocitosis X y enfermedades linfoproliferativas. Manual de neumología y cirugía torácica. Madrid: Editores Médicos 1998; 901-915.

  8. An electron microscopic study of basal melanocytes and high-level clear cells (Langerhan's cells) in vitiligo. An electron microscopic study of basal melanocytes and high-level clear cells (Langerhan's cells) in vitiligo. J Invest Dermatol 1961; 31: 51-64.

  9. Langerhan's cell (eosinophilic) granulomatosis. Langerhan's cell (eosinophilic) granulomatosis. J Invest Dermatol 1980; 75: 71-72.

  10. Langerhan's cell histiocytosis research, past, present and future. Langerhan's cell histiocytosis research, past, present and future. Hematol Oncol Clin North Am 1998; 12: 385-406.

  11. Histiocitosis X con afección pulmonar. Estudio de catorce casos. Histiocitosis X con afección pulmonar. Estudio de catorce casos. Med Clin (Barc) 1988; 91: 365-370.

  12. Granuloma eosinófilo de pulmón. Análisis de 5 casos. Granuloma eosinófilo de pulmón. Análisis de 5 casos. Rev Clin Esp 1981; 1: 15-20.

  13. Langerhans' cell (eosinophilic) granulomatosis. Langerhans' cell (eosinophilic) granulomatosis. Am J Surg Pathol 1996; 20: 519-552.

  14. Disseminated histiocytosis X: analysis of prognostic factors based on a retrospective study of 50 cases. Disseminated histiocytosis X: analysis of prognostic factors based on a retrospective study of 50 cases. Cancer 1979; 44: 1824-1838.

  15. Spirometric reference values from a Mediterranean population. Spirometric reference values from a Mediterranean population. Bull Eur Physiopathol Respir 1986; 22: 217-224.

  16. Respiratory function test. Normal values at median altitudes and the prediction of normal results. Respiratory function test. Normal values at median altitudes and the prediction of normal results. Am Rev Tuberc 1959; 79: 457-467.

  17. Lung function assessment and application in medicine (5.a ed.). Oxford: Blackwell, 1993.

  18. Histiocytosis Syndromes in children. II. Approach with Langerhans cell histiocytosis. Histiocytosis Syndromes in children. II. Approach with Langerhans cell histiocytosis. Med Pediatr Oncol 1989; 17: 492-495.

  19. Diffuse lung disease. Computed tomography and magnetic resonance of the thorax. Philadelphia, Nueva York: Lippincott-Raven, 1999; 381-464.

  20. Chest radiological features of pulmonary histiocytosis X: a report based on 50 adult cases. Thorax 1988; 33; 847-856.

  21. Skin test in bird breeder's disease. Skin test in bird breeder's disease. Thorax 1968; 41: 538-541.

  22. Neumonitis por hipersensibilidad. Manual de neumología y cirugía torácica. Madrid: Editores Médicos S.A., 1998; 859-873.

  23. Eosinophilic granuloma of the lung. Eosinophilic granuloma of the lung. Medicine (Baltimore) 1981; 60: 385-396.

  24. Histiocytosis X in the lung. Histiocytosis X in the lung. Hum Pathol 1983; 14: 847-856.

  25. Chronic wood-smoke exposure: does it play a role in the development of pulmonary histiocytosis X? (PHX). Chronic wood-smoke exposure: does it play a role in the development of pulmonary histiocytosis X? (PHX). Am J Respir Crit Care Med 1999; (Supl): 503.

  26. Pulmonary histiocytosis X. Pulmonary histiocytosis X. Am Rev Respir Dis 1978; 118: 811-820.

  27. Neoplasms associated with pulmonary eosinophilic granuloma. Neoplasms associated with pulmonary eosinophilic granuloma. Arch Pathol Lab Med 1991; 115: 499-506.

  28. Cigarette smoking: CT and pathologic findings of associated pulmonary diseases. Cigarette smoking: CT and pathologic findings of associated pulmonary diseases. Radiographics 1997; 17: 406-416.

  29. Pulmonary Langerhans' cell granulomatosis. Pulmonary Langerhans' cell granulomatosis. Curr Opin Pulm Med 1995; 1: 406-416.

  30. Clinical aspects of Langerhans cell histiocytosis. Clinical aspects of Langerhans cell histiocytosis. Hematol Oncol Clin North Am 1998; 12: 247-258 CONCLUSIONES Las recomendaciones relativas al diagnóstico y el tratamiento de la EPI concretamente en lo que se refiere a la NII y a la fibrosis pulmonar, han dado lugar a la estandarización de los criterios diagnósticos y de la nomenclatura utilizada para las entidades clínicas que constituyen este grupo de enfermedades. Con el tiempo estas rigurosas directrices permitirán realizar comparaciones más fiables de la incidencia y la prevalencia de estas enfermedades entre las distintas series de pacientes publicadas, y también facilitarán los estudios que se lleven a cabo en el futuro para determinar el rendimiento de las técnicas diagnósticas existentes Los criterios para el diagnóstico utilizados en el estudio siguieron inicialmente las propuestas de King et al y, durante los últimos años, las directrices de consenso ATS/ERS. En base a estos criterios, decidimos realizar un base de datos, específicamente diseñada para recoger en tiempo real, y de forma sistemática, la mayor cantidad de información posible de todos los pacientes que acudieron a la consulta específica para estudio de Enfermedades Pulmonares Difusas en nuestro Hospital entre los años 1995 y 2004, basados en la premisa de utilizar dicha información para por una parte, conocer en que porcentaje de pacientes, podíamos obtener un diagnóstico definitivo y cuales eran los métodos utilizados que nos brindaban mayor rentabilidad diagnóstica (estudio de procedimientos y diagnósticos en pacientes con EPID), como el obtener información vital sobre entidades específicas (estudio sobre la Neumonía Intersticial No Específica), entidad de la cual este estudio es la primera publicación realizada en España y por último valorar la evolución y supervivencia de pacientes con enfermedades raras (estudio de la histiocitosis de células de Langerhans).

  Las conclusiones a las cuales hemos podido llegar son las siguientes:

  Estudio 1: Diagnoses and Diagnostic Procedures in 500 Consecutive Patients With Clinical Suspicion of Interstitial Lung Disease. Ferran Morell, Leonardo Reyes, Gema Doménech, Javier de Gracia, Joaquim Majó, and Jaume Ferrer. Arch Bronconeumol. 2008;44(4):185-91 : Se realizaron 433 procedimientos invasivos (LBA, BTB, BPQ y biopsias extrapulmonares) en 332 pacientes (66%). La técnica con un rendimiento diagnóstico mayor fue la BPQ (93%), y la que presentó un rendimiento diagnóstico menor, el LBA (5%). El rendimiento diagnóstico directo de la BTB fue de casi el 38%, un porcentaje influido por las biopsias realizadas en los pacientes con NI idiopática, en quienes la BTB no se considera un procedimiento suficiente para establecer el diagnóstico. Sin embargo, si consideramos los 32 pacientes en que se estableció el diagnóstico de NIU y en quienes la BTB descartó la presencia de otros procesos pulmonares, tales como tumores malignos y granulomatosis, el rendimiento diagnóstico de este procedimiento fue del 50%. Además, el rendimiento diagnóstico de la BTB fue mayor en entidades patológicas específicas, como la sarcoidosis, donde el 70% de las BTB realizadas dio lugar a una positividad diagnóstica.

  La BPQ se realizó en 141 pacientes (28%), un porcentaje muy similar al observado en el estudio de Carrington y Gaensler realizado hace 25 años. El hecho de que la BPQ siga siendo precisa para establecer el diagnóstico puede explicarse porque todavía no hay marcadores específicos que permitan diferenciar las enfermedades que cursan con fibrosis pulmonar en las muestras de BTB o de LBA, de modo que en algunos casos todavía es necesaria. Por otra parte, el incremento de la esperanza de vida de la población general y los nuevos y prometedores protocolos farmacológicos contra la fibrosis han cuestionado en parte a la edad avanzada como contraindicación para la BPQ (en nuestro centro se realiza en pacientes de hasta 75 años). De hecho, aunque la TC de alta resolución puede ofrecer un diagnóstico muy indicativo de NIU/FPI, su especificidad y precisión diagnóstica siguen estando en torno al 80%. Por tanto, en nuestra opinión, mientras no se incremente la especificidad de las técnicas de imagen o se introduzcan nuevos marca dores específicos, el diagnóstico de los pacientes con sospecha de NI idiopática que participan en protocolos de investigación tendrá que seguir realizándose con métodos invasivos.

  Al comparar los resultados del estudio general de pacientes con EPID, con los estudios previamente publicados, debemos mencionar que tanto el nuestro, como en el recientemente publicado registro español dirigido por Xaubet et al son los 2 primeros en que se ha utilizado la clasificación más reciente de las NII y en los que se han contemplado como novedad entidades como la NI no específica y como la NI inclasificable. En el presente estudio se observó que el grupo de NI detectado con mayor frecuencia en Cataluña es la NII, coincidiendo con los resultados obtenidos en la mayor parte de las series publicadas. Entre las enfermedades específicas, las más frecuentes fueron la sarcoidosis, la NIU/FPI y la neumonitis por hipersensibilidad. Se observaron menos casos de sarcoidosis que en el resto de los estudios publicados en Europa, un hallazgo que también se observó en el otro estudio realizado en España, ya mencionado. Este dato podría indicar que en otros países hay un grado de sospecha más elevado respecto a la sarcoidosis, o bien que la incidencia de esta enfermedad es menor en nuestro país, concretamente en Cataluña, tal como ya se apuntó hace varios años.

  La diferencia principal entre los resultados del estudio presente y los obtenidos en otros en los que no se consideraron las directrices de consenso es el elevado porcentaje de casos (n = 73; 15%) incluidos en el grupo de NI no clasificable, un hecho que destaca la realidad de la aplicación estricta de los criterios diagnósticos en lo que se refiere al establecimiento de un diagnóstico definitivo. De hecho, el grupo de NI no clasificable estuvo constituido principalmente por pacientes que clínicamente presentaban un cuadro de NIU, pero que finalmente se incluyeron como NIU-like debido a que no se pudo evaluar mediante pruebas diagnósticas invasivas, en la mayor parte de los casos a consecuencia de su edad avanzada. Creemos que hasta la publicación de las directrices de consenso posiblemente otros autores incluyeron estos casos en el grupo de NIU debido a que las imágenes de la TC pudieron ser características de esta entidad. En el grupo de NI no clasificable también se incluyeron los casos con características radiológicas inespecíficas de fibrosis en los que las biopsias realizadas (6 BPCA y 19 BTB) mostraron características tisulares pulmonares de varios procesos o bien hallazgos inespecíficos. A pesar de la evaluación individualizada por clínicos, radiólogos y anatomopatólogos, en estos casos fue imposible establecer de manera estricta un diagnóstico definitivo, por lo que preferimos considerarlos casos de diagnóstico dudoso, es decir, cuadros no clasificables.

  En nuestro estudio hubo pacientes en los que establecimos el diagnóstico de NI falsa. Estos pacientes fueron remitidos correctamente a nuestra unidad especializada debido a que presentaban infiltrados intersticiales difusos en los estudios de imagen. Sin embargo, tras la aplicación del protocolo diagnóstico se descartó que en realidad tuvieran una enfermedad intersticial pulmonar. Este grupo estuvo constituido principalmente por pacientes con patrones radiológicos de "líneas y puntos" que, en última instancia, correspondieron a infiltrados de larga evolución por bronquiectasias o neumonía (que en algunos casos llegaron a desaparecer), o bien otras imágenes radiológicas; en la práctica clínica diaria todos estos procesos se incluyen en el diagnóstico diferencial de un patrón radiológico intersticial.

  En resumen, el presente estudio y las publicaciones realizadas hasta la fecha describen la experiencia de nuestro grupo con el uso de las directrices de consenso actuales aplicadas en la práctica clínica cotidiana en una unidad hospitalaria especializada en enfermedades pulmonares difusas. Los resultados obtenidos demuestran las ventajas del seguimiento de un protocolo diagnóstico, que permite una clasificación fiable en el 85% de los casos, e ilustran las dificultades que, por distintas razones, hubo para el establecimiento de un diagnóstico preciso en el 15% restante.

  Nuestro estudio indica el espectro y la prevalencia de las entidades clínicas que constituyen el grupo de la EPI en España, y sus resultados analizan los procedimientos necesarios para establecer estos diagnósticos, así como el rendimiento diagnóstico de cada uno de ellos. Igualmente nos ha permitido obtener una valiosa información que ha servido de base para la descripción del diagnóstico y evolución de antiguas, nuevas y raras entidades y que seguramente en el futuro puedan ser el cimiento de un estudio a largo plazo que nos permita conocer un poco más de este difícil y desconocido mundo de las Enfermedades Pulmonares Intersticiales (EPI).

  Estudio 2: Neumonía intersticial no específica: Características clínicas y epidemiológicas. Leonardo José Reyes, Ferran Morell, A. Xaubet, J. Ramírezc y J. Majó. Med Clin (Barc). 2006;126(2):47-52:

  Al realizar el análisis de los 16 pacientes incluidos en la serie hemos observado que los síntomas de presentación de la enfermedad, los hallazgos de la exploración física y de las pruebas funcionales pulmonares no difieren, por un lado, de los de otros tipos de fibrosis pulmonar y, por otro, demuestran ser poco novedosos (tabla 1), al compararlos con datos ya descritos en series clínicas previas. 4-19 Como datos más significativos resaltan los hallazgos radiológicos, tanto la presencia de infiltrados intersticiales reticulares difusos, de predominio basal, asociados en una cuarta parte de los pacientes a infiltrados alveolares en la radiografía de tórax, como un porcentaje muy elevado de áreas en vidrio esmerilado, solas o en asociación con zonas de panalización en la TCAR de tórax, datos que pueden ayudarnos a orientar el diagnóstico, pero que por sí mismos no son suficientes para diagnosticar una NINE.

  Es necesario realizar una biopsia abierta de pulmón, ya que los hallazgos anatomopatológicos de la biopsia transbronquial pueden confundirse con la presencia de otro tipo de fibrosis pulmonar. Esta situación se ha complicado aún más al haberse confirmado que un mismo paciente puede presentar lesiones anatomopatológicas tipo NINE y alteraciones de tipo NIU en las biopsias pulmonares de 2 lóbulos diferentes (20); en uno de estos estudios se ha observado además una evolución peor en los pacientes en quienes se ha confirmado este hallazgo. En nuestros pacientes no se han encontrado alteraciones anatomopatológicas de tipo NIU.

  En este estudio llamamos la atención por primera vez sobre el eventual papel que puede desempeñar el tabaco en el desarrollo o en la evolución de esta enfermedad, en especial en el sexo masculino, al haber confirmado que un 69% de nuestros pacientes (el 100% de los varones y un 12% de las mujeres) eran fumadores o ex fumadores, cifras significativamente más elevadas que las de la población general de nuestro país -21. Al relacionar estos datos con el tipo histológico de la NINE, encontramos que en el fibrótico un 80% de los pacientes tenían o habían tenido relación con el hábito tabáquico, en comparación con un 50% de los pacientes con el tipo celular.

  En relación con el posible papel etiológico de los fármacos, aparte de comprobar que algunos pacientes habían tomado diferentes medicaciones a las que no es posible atribuir un papel etiológico, se describe por primera vez el inicio de una NINE tras la toma de ibuprofeno y/o celecoxib. Cuando se analiza la historia laboral, llama la atención el contacto crónico de 3 pacientes con productos de la fabricación de plásticos (isocianatos) y la inhalación masiva de isocianatos en forma de gas, procedente de una industria del corcho en un paciente. En los otros posibles factores etiológicos enunciados en la descripción original de la NINE de Katzenstein y Fiorelli, se incluía a un primer grupo de pacientes con alteraciones pulmonares previas, tales como el síndrome de distrés respiratorio del adulto y/o neumonías, factores desencadenantes que podrían llevar a la fibrosis por medio de una alteración del proceso normal de cicatrización pulmonar. Tres de los pacientes de nuestra serie habían presentado neumonía en los 5 años anteriores.

  Otro grupo de pacientes se ha relacionado a la NINE con la presencia previa de NH, en especial de tipo crónico y secundario al contacto o a la inhalación de proteínas orgánicas. En la presente serie, ningún paciente tenía un diagnóstico previo de NH. Se confirmó el contacto con aves o plumas en 7 pacientes (44%). El último grupo de pacientes de la serie comentada, presentaba afección previa por enfermedades del colágeno; en nuestra serie 2 pacientes presentaron dermatopolimiositis, uno de ellos diagnosticada casi un año y medio después del inicio de la NINE, hallazgo ya descrito anteriormente.

  El seguimiento a largo plazo de los pacientes de la serie demuestra en la mayoría una respuesta subjetiva positiva frente al tratamiento; 7 de ellos habían experimentado una mejoría sintomática al cierre del estudio y 5 permanecían sin cambios. Sin embargo, cuando se analiza dicha mejoría en relación con la evolución de los datos espirométricos o de la DLCO, observamos que la respuesta a los tratamientos convencionales establecidos no es tan favorable como inicialmente se había establecido, ya que sólo en 3 pacientes, entre los que se incluye a 2 de los diagnosticados a posteriori, ha podido comprobarse mejoría funcional.

  Estos datos concuerdan con estudios de seguimiento realizados por otros autores que indican que tanto la respuesta al tratamiento como la evolución hacia la insuficiencia respiratoria no son significativamente diferentes de las observadas en pacientes con NIU, en especial en las formas fibróticas de la NINE; de hecho, todos los pacientes de la serie que han tenido la evolución más grave (3 fallecidos y un trasplante pulmonar) pertenecen a este grupo histológico y 3 de los 4 (75%) eran fumadores.

  3. Neuroendocrine cell hyperplasia as an unusual form of interstitial lung diseases. Reyes LJ, Majo J, Perich D and Morell F. Respiratory medicine 2007;101(8):1840-1843.

  En los dos pacientes descritos, la hiperplasia de células neuroendocrinas (HCNE) ha sido la única causa de su alteración pulmonar difusa.

  Los síntomas y signos clínicos (tos, expectoración y disnea progresiva) fueron bastante similares a los observados en otros tipos de Neumomías Intersticiales Idiopáticas y los hallazgos radiollógicos (infiltrados en vidrio deslustrado y patrón en mosaico) indicaban que la enfermedad podía ser más consistente con una Neumonía Intersticial No Específica (NINE) o el comienzo de una neumonitis por hipersensibilidad.

  Las alteraciones funcionales respiratorias fueron consistentes con un patron restrictivo.

  Las biopsias transbronquiales ayudaron poco en el diagnóstico de la enferemedad y ha sido la biopsia pulmonar quirúrgica la que finalmente nos ha confirmado el diagnóstico.

  Ambos pacientes han tenido un curso muy favorable con tratamiento con corticosteroides, incluyendo a uno de ellos, que había sido remitido a nuestra Institución para ser incluído en el programa de traspalnate pulmonar.

  4. Histiocitosis de células de Langerhans. Estudio clínico y evolución a largo plazo de 21 pacientes. Morell F, Reyes L, Majó J y Orriols R. Med Clin (Barc) 2000; 115: 60-64.

  Para el diagnóstico definitivo se requiere hallar una lesión anatomopatológica consistente con la enfermedad, en la que deben demostrarse un número considerable de células de Langerhans. Estas últimas pueden reconocerse de forma inequívoca mediante microscopia electrónica, donde se observan los cuerpos de Birbeck en su citoplasma. La inmunohistoquímica, aunque menos específica, puede ser útil para detectar estas células, utilizando los anticuerpos CD1, específicamente los CD1a en el LBA, o la proteína S-100 en el tejidos. En la presente serie se llegó al diagnóstico por clínica compatible y confirmación histológica en 18 pacientes, y en los 3 restantes por estudio de CD1 en el LBA. Estas determinaciones, junto con los hallazgos de la BTB, pueden en la práctica ahorrar la biopsia pulmonar quirúrgica (BPQ) en un gran número de casos. Finalmente, en el diagnóstico diferencial, la TC torácica nos ha sido de gran ayuda, tal como ocurrió en la presente serie, en la que más de un 72% de los pacientes demostraron imágenes patológicamente compatibles, tal como está descrito en series anteriores.

  El predominio del sexo masculino (71%) es bien conocido, aunque algunas se ries refieren un predominio del sexo femenino, hecho de difícil explicación a pesar de haber aumentado el hábito tabáquico entre las mujeres. Quizás en la exposición a otro tipo de humos tóxicos, como el humo de leña, que ha sido recientemente señalado como posible causa de la HCL por Carrillo et al, pueda estar el origen de estas cifras. El hábito tabáquico se ha relacionado estrictamente con la etiología, con porcentajes de pacientes fumadores que pueden llegar según las series hasta al 9O%, al igual que el consumo de marihuana. En nuestra serie, el 74% de los pacientes fueron fumadores; en cuanto a otras posibles fuentes etiológicas, sólo un paciente refirió contacto previo con cloro y lejía en altas concentraciones repetidamente antes de su diagnóstico, y otro un consumo de canabis de forma muy frecuente.

  Diversos estudios refieren una cierta benignidad en la evolución de la enfermedad; contrastan con la serie descrita previamente en nuestro Centro, en la que se describe la evolución durante un promedio de 7 años, de 14 pacientes con afección pulmonar. En esta serie, 2 pacientes fallecieron por insuficiencia respiratoria y 4 evolucionaron de forma desfavorables.

  En la presente serie, la enfermedad presenta un pronóstico también más desfavorable que en las series ya comentadas. Sin duda, una de las explicaciones puede ser que la presente casuística está recogida por un servicio de neumología, por lo que la gran mayoría de los pacientes presenta una afección pulmonar que, en nuestra experiencia, parece evidente que conlleva un peor pronóstico. Esta desfavorable evolución clínica puede estar también condicionada por haberse realizado el diagnóstico en estados avanzados de la enfermedad en algunos de los pacientes, y por la selección de casos graves al tratarse, el nuestro, de un centro de referencia. Con respecto a las dos neoplasias que ocasionaron la muerte de 2 de los pacientes de la serie, comentaremos que la HCL, en la mayoría de las series publicadas, ha sido asociada con neoplasias (pulmonares o extrapulmonares), asociación que algunos autores consideran más relacionadas con el hábito tabáquico que con la propia enfermedad.

  En conclusión, la presente serie, una de las más largas descritas de HCL con afección pulmonar, demuestra que un mejor conocimiento de su clínica y del comportamiento de las pruebas complementarias como la ECA, PCHR, calcemia, etc., podrían ayudar al diagnóstico, el cual se ha facilitado con la reciente introducción de los marcadores CD1 (CD1a) y la proteína S-100.

  Finalmente, la evolución de la enfermedad parece que es muy diferente, según exista o no afectación pulmonar, ya que, como hemos comprobado en la presente serie, al estar afectado el pulmón el pronóstico es más sombrío, siendo la mortalidad a medio plazo elevada.

  REFERENCIAS BIBILIOGRAFICAS 1. Raghu G, Brown KK. Interstitial lung disease: clinical evaluation and keys to an accurate diagnosis. Clin Chest Med. 2004;409-19.

  2. Raghu G. Interstitial lung disease: a clinical overview and general approach in Fishmans pulmonary disease ande disorders. 3a ed. Mac Graw-Hill, Vol1, 1998;681037-53.

  3. Coultas DB, Zumwalt RE, Black WC, Sobonya RE. The epidemiology of interstitial lung diseases. Am J Respir Crit Care Med. 1994;150:967-72.

  4. Roelandt M, Demedts M, Callebaut W, Coolen D, Slabbynck H, Bockaert J, et al. Epidemiology of interstitial lung diseases in Flanders registration by pneumologists in 1992-1994. Acta Clin Belg. 1995;50:260-8.

  5. Xaubet A, Ancochea J, Morell F, Rodríguez-Arias JM, Villena V, Blanquer R, et al. Report on the incidence of interstitial lung diseases in Spain. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis. 2004; 21: 6. Morera Prat J, Ruiz Manzano J, Fité E, Oriol J, Bernadó A, Aranda A, et al. Rendimiento diagnóstico de la biopsia pulmonar por toracotomía en la enfermedad pulmonar difusa. Resultado sobre 94 casos. Arch Bronconeumol. 1982;18:61-8.

  7. Roelandt M, Demedts M, Callebaut W, Coolen D, Slabbynck H, Bockaert J, et al. Epidemiology of interstitial lung diseases in Flanders registration by pneumologists in 1992-1994. Acta Clin Belg. 1995;50:260-8.

  8. Thomeer M, Demetds M, Vandeurzen K; VRGT working group of interstitial lung diseases. Registration of Interstitial Lung Diseases in 20 centers of respiratory medicine in Flanders. Acta Clin Belg. 2001;56:163-72.

  9. Schweisfurth H. Mitteilung der wissenschaftliches arbeitsgemeinschaft für die therapie lungenkrankheiten (WATL): Deutsches fibrosereregister mit ernsten ergebnissen. Pneumologie.1996;50:899-901.

  10. Agostini C, Albera C, Barifi F, de Palma M, Harari S, Lusuardi M, et al. First report of the Italian register for diffuse infiltrative lung disorders (RIPID). Monaldi Arch Chest Dis. 2001;56: 11. Selman M, King TE, Pardo A. Idiopathic pulmonary fibrosis: prevailing and evolving hypotheses about its pathogenesis and implications for therapy. Ann Intern Med 2001;134:136 12. American Thoracic Society. Idiopathic pulmonary fibrosis: diagnosis and treatment. International consensus statement. Am J Respir Crit Care Med. 2000;161:646-64.

  13. American Thoracic Society/European Respiratory Society. International multidisciplinary consensus classification of idiopathic interstitial pneumonias: general principles and recommendations. Am J Respir Crit Care Med. 2002;165:277-304.

  14. Morell F, Reyes L, Majó J, Orriols R, Román A. Histiocitosis de células de Langerhans. Estudio clínico y evolución a largo plazo de 21 pacientes. Med Clin (Bar) 2000;115:60-4.

  15. Román A, Aristizabal D, Pallisa E et al. Linfangioleiomiomatosis: estudio de 15 pacientes. Med Clin (Bar) 2000;115:98-102.

  16. Morell F, Alvarez T, Bofill JM et al. Pneumologica, 8a edición. Editoprial Elsevier Masson, 2007.

  17. Monso E, Tura JM, Marsal M et al. Mineralogical microanalysis of idiopathic pulmonary fibrosis. Arch Environ Health 1990;45:185-8.

  18. Du Bois RM, Wells AU. The lungs and connective tissue diseases in Textbook of Respiratory Medicine, Murray, Nadel 3a ed., Saunders, Vol2, 2000;58:1691-715.

  19. Schwarz MI, King TE, Cherniak RM. Principles and approach to the patient with interstitial lung disease in Textbook of Respiratory Medicine. Murray, Nadel 3a ed., Saunders, Vol 2, 2000;56:1649-70.

  20. Morell F, Montané M. Enfermedades pulmonares intersticiales difusas en Tratado de Medicina Interna. Diaz-Rubio y Espinos (eds.). Editorial Panamericana. Madrid. Tomo I, 1995; 767-8.

  21. Orriols R, Morell F, Curul V et al. Impaired non-specific delayed cutaneous hypersensivity in bird fanciers lung. Thorax 1989;44:132-5.

  22. Orriols R, Manresa JM, Aliaga JL et al. Mollusk shell hypersensivity pneumonitys. Ann Intern Med 1990;113(1):80-1.

  23. Pipavath S and Godwin J. Imaging of interstitial lung disease.Clin Chest Med 25 (2004) 455- 465 24. Mueller NL, Miller RR, Webb WR et al. Fibrosing alveolitis: CT-pathologic correlation. Radiology 1986; 160:585-8.

  25. Schurawitzki H, Stiglbauer R, graninger W et al. Interstitial lung disease in pregresive systemic sclerosis. Radiology 1990; 176:755-9.

  26. Fulmer JD, Roberts WC, von Gal E et al. Small airways in idiopathic pulmonary fibrosis. J Clin Invest 1977;60:595-610.

  27. Hanson D, Winterbauer RH, Kirtland SH et al. Changes in pulmonary function tests results after 1 year of therapy as predictors of survival en patients with idiopathic pulmonary fibrosis. Chest 1995; 108:305-10.

  28. CherniaK RM, Colby TV, Flint A et al. Correlation of structure and function in idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 1995;151: 1180-8.

  29. ATS Statement. Guidelines for the six-minute walk test. Am JRespir Crit Care Med 2002;166:111-7.

  30. Costabel U, Guzmán J. Bronchoalveolar lavage in interstitial lung disease. Curr Opin Pulm Med 2001;7;5:255-61.