Resumen de Relevancia de la proteína 4b de MERS-CoV en el antagonismo de la respuesta inmune y en virulencia
El coronavirus causante del síndrome respiratorio de Oriente Medio (MERS-CoV) es un virus emergente que apareció en Arabia Saudí en 2012 y aún continúa causando nuevas infecciones. Desde entonces se han confirmado más de 2.400 casos y 850 fallecidos en 27 países. Actualmente no existen terapias o vacunas disponibles, por lo que la investigación de estrategias de protección frente a MERS-CoV ha sido declarada prioritaria por la Organización Mundial de la Salud.
En esta tesis se ha estudiado la contribución de las proteínas accesorias de MERS-CoV 3, 4a, 4b y 5 al antagonismo de la respuesta inmune innata en el contexto de la infección. Se ha observado que la proteína 4b inhibe la respuesta pro-inflamatoria mediada por el factor de transcripción NF-kB. Se ha determinado que esta inhibición depende de la presencia de una señal de localización nuclear (NLS) funcional en la proteína 4b, necesaria para la translocación al núcleo de la proteína 4b durante la infección. Se ha demostrado que la proteína 4b bloquea la ruta de NF-kB por un mecanismo de inhibición competitiva en la unión a la importina KPNA4, responsable de importar NF-kB al núcleo.
La relevancia de la proteína 4b en la patogénesis de MERS-CoV se ha analizado in vivo en un modelo animal de ratones que expresan el receptor viral DPP4 humanizado (hDPP4-KI). La deleción del gen 4b en el recombinante adaptado a ratón (MA) MERS-CoV-∆4b-MA atenuó completamente el virus, mientras que la expresión una proteína 4b citoplasmática, en el mutante de la NLS de 4b, mostró una atenuación parcial. El mutante MERS-CoV-∆4b-MA replicó en los pulmones con un título similar al del virus virulento. Sin embargo, causó una respuesta inflamatoria significativamente inferior, con menos edema pulmonar e infiltración de células del sistema inmune, indicando que la proteína 4b era un factor de virulencia. La inmunización con el mutante atenuado MERS-CoV-∆4b-MA protegió al 100% de los ratones frente al desafío con el virus virulento, por lo que la deleción de 4b representa una estrategia de atenuación prometedora en el desarrollo de candidatos a vacuna frente a MERS-CoV.
