Epigenetic mechanisms in dna replication
- Autores: Rute Marisa Abrantes Loureiro
- Directores de la Tesis: Manel Esteller Badosa (dir. tes.), Catia Martins de Freitas Moutinho (codir. tes.)
- Lectura: En la Universitat de Barcelona ( España ) en 2016
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Joan Gil Santano (presid.), Alejandro Vaquero García (secret.), Holger Heyn (voc.)
- Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Biomedicina por la Universidad de Barcelona
- Materias:
- Enlaces
- Tesis en acceso abierto en: TESEO
- Resumen
La anormal capacidad de proliferación de las células cancerígenas es una de las características más reconocidas en cáncer. Sin embargo, la proliferación celular supone replicación. La replicación del ADN es uno de los procesos más importantes de la biología, una vez que garantiza la pasaje de la información genética de las células madres para sus hijas, manteniendo la estabilidad genómica entre generaciones. Como tal, es obligatorio que este proceso se haga de forma coordenada en lo tiempo y espacio.
Lo estudio de la replicación se hace en diferentes modelos, principalmente en bacterias y levaduras, resultando de estos estudios la gran parte de la información relacionada con la complexa maquinaria proteica que funciona en lo delo celular. Por otro lado, en modelos eucariotas como las células humanas, hay mucha información que aún no ha sido descodificada. Esta falta de información si relaciona mayoritariamente con lo punto de iniciación de la replicación, con la activación de las orígenes de ADN, que una vez activas inician lo proceso de replicación del ADN. Actualmente, los estudios demostraran que los eucariotas no presentan una secuencia genómica específica que defina una origen de replicación. Además, esta descrito que estos tienen millares de orígenes de replicación, que no todas son activas, y que dentro de las activas presentan diferentes tiempos de activación - unas son activas en fases más tempranas del la fase S del ciclo celular y otras hacen su activación en estadios más tardíos de la misma fase del ciclo.
Varios estudios describen lo control del ciclo celular por mecanismos de "checkpoint", que garantizan que todo el ciclo se hace sin errores y que la información genética pasa a la generación siguiente. También la fase de replicación (fase S) es controlada por un mecanismo de "checkpoint" que funciona dando permisión a un origen a activarse y controlando la velocidad de las horquillas de replicación y lo desenrollar de la replicación.
La presente tesis relaciona los procesos de replicación del ADN con la epigenetica. No obstante, la importancia de los procesos epigeneticos tiene sido demostrada a lo largo de las últimas décadas. Estudios de diferentes laboratorios presentan la importancia de un paisaje epigenetico que opera sobre el genoma, influenciando su normal funcionamiento, por lo medio de la represión/activación génica y también por cambiar su estructura tridimensional afectando las interacciones de proteínas como factores de transcripción (entre otros) Se presentan dos estudios. En lo primero estudio lo objetivo principal fue comprender lo papel de la epigenetica en lo control de la activación de los orígenes de ADN. En este estudio varios mecanismos epigeneticos furen analizados, como marcas de histonas y la metilación del ADN. Después de estudiar las posibles variables que podrían influenciar la activación de orígenes además de las marcas epigeneticas, concluimos que las marcas epigeneticas parecen constituir Importantes factores en lo control de la activación de orígenes, influenciando su activación temprana o tardía. Sin embargo esto va a interferir en la velocidad de proliferación de las células, dictando perfiles de replicación más rápidos o más lentos. Por consiguiente pasamos a lo segundo estudio, en lo cual nos enfocamos a analizar como la epigenetica podría influenciar las proteínas del checkpoint de la fase S y con ello influenciar lo control de la fase de replicación, más específicamente la cinética de replicación. Los resultados muestran que dos líneas celulares que comparten lo mismo perfil genético sin embargo con diferencias en los perfiles epigeneticos tienen padrones de replicación.
