Resumen de Acsl3 role in the metabolism of lipid droplets and implications in hepatic regeneration
A pesar de los muchos estudios que se han publicado en las últlmas dos décadas sobre los cuerpos lipídicos (LDs), aspectos fundamentales de su biología celular continúan siendo desconocidos. El proceso por el cual se forman sigue siendo muy controvertido y existen varias hipótesis que Intentan explicar el nacimiento de estos orgánulos. Utilizando el péptido liPos, que contiene la información mínima necesaria para dirigir una proteina a los LDs, hemos podido detectar y caracterizar por primera vez las primeras etapas de formación de estos orgánulos. Así, Identificamos ACSL3 (long¬chain acyl-CoA synthetase 3) en los LDs nacientes antes que ninguna otra proteína. ACSL3 pertenece a la familia ACSL que se encarga de esterlficar los ácidos grasos de cadena larga. Esta reacción es esencial en el metabolismo celular, pues solamente los ácidos grasos activados pueden acceder a otras rutas metabólicas.
Experimentos de silenclamiento y sobreexpresión en diferentes modelos celulares nos permitieron demostrar que ACSL3 juega un papel vital en la formación y acumulación de los LDs, y también en su catabolismo.
El hlgado es el único órgano de mamíferos capaz de reestablecer su masa funcional tras un daño. Trabajos previos del grupo habían demostrado que la acumulación de LDs es esencial para el proceso de regeneración hepática, ya que proporcionan la energía y las membranas necesarias para la proliferación de los hepatocitos.
A la vista de estos datos y con el fin de caracterizar el papel de ACSL3 en un modelo fisiológico, generarnos una linea de ratones Acsl3 KO a los que sometimos a una hepatectomía parcial del 70 %. Los ensayos de supervivencia demostraron claramente que ACSL3 es necesaria para la regeneracíón hepática pues la mortalidad de los ratones KO, 5 días después de la clrugia, asciende hasta el 65 % por un 9 % de los ratones control. Hemos demostrado que la alta tasa de mortalidad de los ratones genoanulados se debe a su Incapacidad de consumir los LDs acumulados durante las primeras etapas de regeneración. Esta situación genera un problema metabólico que Impide que los hepatocítos superen la transición Gl/S del ciclo celular. El análisis de diversos parámetros nos ha permitido demostrar que esta situación metabólica va asociada a una reducción del 30 % de la lipótisls y a una inhibición total de la 0- oxidación. Así mismo, entre las 24 y las 48 h de regeneración se produce una activación de la biogénesis mitocondrial en los ratones control pero no así en los KO, lo que podría explicar los niveles mínimos de O-oxidación.
La biogénesis mitocondrlal está regulada por PGC-10, cuya activación depende en gran medida de la familia PPAR. Los factores de transcripción PPAR juegan un papel central en la regulación metabólica y son activados por la unión de ácidos grasos. A la vista de nuestros resultados, proponemos que ACSL3 podrfa ser necesaria para generar ácidos grasos esterificados, que activen con mayor eficiencia el eje PPAR/PGC- 1 D y en último término la biogénesls mitocondrlal. De ser así, los ratones Acst3 KO no serían capaces de generar esos ácidos grasos activos, lo que reduciría la actividad PPAR/PGC-10, Inhibiendo la biogénesls mltocondrlal y la O-oxidación. En esta situación, además de tener un déficit energético, la acumulación de FFA (ácidos grasos libres) en el citoplasma actuarla como represor negativo de la lipólisis y generaría cltotoxicldad, lo que podría explicar también los altos níveles de daño hepático detectados en los ratones KO 48 h después de la cirugía.
