Resumen de Targeting the crosstalk between tumor cells and microenvironment a new therapeutic approach for the treatment of lymphoid neoplasms
La señalización de los receptores de células B (BCR) contribuye a la patogénesis de las neoplasias malignas de células B y ha surgido como una nueva diana terapéutica con especial relevancia para la comunicación de células tumorales con el microambiente. Recientemente, el bloqueo de la quinasa BTK (tirosina quinasa de Bruton) con ibrutinib ha mostrado respuestas clínicas impresionantes en linfoma de células del manto (LCM) y en leucemia linfática crónica (LLC). Un objetivo de esta tesis es evaluar el perfil antitumoral de un inhibidor novedoso y altamente selectivo de BTK (CC-292; Celgene) en LCM e identificar posibles combinaciones terapéuticas. Se utilizan como herramientas de investigación modelos in vitro e in vivo que imitan el microambiente tumoral.
Nuestros resultados indican que CC-292 es eficaz en el bloqueo de la señalización del BCR, la adhesión mediada por integrina y la migración a CXCL12 de células de LCM. Además, CC-292 inhibe la activación celular inducida por IgM, evaluada por la expresión de membrana de CD69 y CD86, y la secreción de CCL3/CCL4 derivada de la estimulación con IgM. Se sabe que el bloqueo de BTK inhibe la vía clásica de NF-KB. En este sentido, un estudio reciente descubrió que las líneas celulares de LCM resistentes a ibrutinib mostraban activación de la vía alternativa de NF-KB y que pueden ser sensibles a los inhibidores de esta vía, tales como los nuevos inhibidores de NIK. A este respecto, hemos confirmado que CC-292 inhibe NF-K Ben aquellas líneas celulares sensibles al CC-292 pero no en las resistentes Con el fin de aumentar el efecto antitumoral del CC-292 en las líneas celulares resistentes, se combinó CC-292 con dos inhibidores de NIK. Los resultados sugieren que las líneas celulares resistentes a CC-292 son sensibles a estos inhibidores de NIK y mostraron una potencial sinergia con CC-292.
La molécula CD38 está ganando importancia como una nueva diana terapéutica para pacientes con neoplasias hematológicas, y hay varios anticuerpos monoclonales anti¬CD38 en ensayos ciínicos que muestran resultados prometedores. CD38 parece ser un puente molecular con el microambiente, promoviendo la supervivencia/proliferación sobre la apoptosis de las células B. El segundo objetivo de esta tesis es probar la eficacia de Daratumumab (DARA, Janssen), un anticuerpo humano para CD38, en modelos In vltro e in vivo de LLC.
Nuestro trabajo con DARA sugiere que puede ser un agente terapéutico prometedor para LLC, donde ejerce sus efectos principalmente a través de ADCC/ADCP y también a través de la inhibición de la migración y la adhesión de las células tumorales. DARA también demostró una actividad significativa in vivo en modelos inmunocomprometidos de LLC. En conjunto, nuestras observaciones justifican una investigación más profunda de DARA en ensayos clínicos con pacientes de LLC CD38+
