Liver cancer: molecular classification, oncogenic drivers and acquired resistance to therapy
- Autores: Agrin Moeni Mortazavi
- Directores de la Tesis: Josep Llovet i Bayer (dir. tes.)
- Lectura: En la Universitat de Barcelona ( España ) en 2017
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Manel Esteller Badosa (presid.), Roger R. Gomis (secret.), Anja Lachenmayer (voc.)
- Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Medicina e Investigación Traslacional por la Universidad de Barcelona
- Materias:
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- Resumen
Introducción y base racional: El cáncer de hígado es una enfermedad devastadora con tasas de incidencia y mortalidad cada vez mayores en todo el mundo. Representa la 2ª causa principal de muerte relacionada con el cáncer y la 20ª causa de muerte global. En la actualidad, la gestión clínica de los pacientes y la administración del tratamiento se basan exclusivamente en variables clínicas. Por lo tanto, la estratificación de los pacientes basada en las subclases moleculares y biomarcadores predictores de pronóstico o respuesta al tratamiento podría suponer una mejora significativa de la supervivencia de los pacientes. El cáncer de hígado comprende un grupo heterogéneo de neoplasias hepáticas [i.e. 90% carcinoma hepatocelular (CHC), 10% de colangiocarcinoma intrahepático (CCI), <1% de hepato-colangiocarcinoma mixto (CHC-CCI)]. Para una exitosa puesta en práctica de la medicina personalizada, se requiere una caracterización detallada de los mecanismos moleculares subyacentes a la patogénesis de cada uno de los subtipos del cáncer de hígado.
A pesar de los grandes avances conseguidos en la comprensión de la patogénesis molecular del CHC, las alteraciones moleculares más frecuentes identificadas no representan posibles dianas terapéuticas. Hasta la fecha, el inhibidor de la quinasa múltiple sorafenib, sigue siendo la única terapia molecular aprobada para los pacientes con CHC avanzado. Sin embargo, tras un período de respuesta inicial, la enfermedad progresa. Este hecho sugiere la existencia de mecanismos de resistencia primarios y adquiridos a sorafenib. Los mecanismos moleculares que subyacen a la resistencia adquirida son poco conocidos, dificultando el diseño de terapias en segunda línea. La comprensión de los mecanismos de resistencia al sorafenib representa una necesidad médica que se ha abordado en el estudio 1 de la presente tesis doctoral.
A diferencia del CHC, no se han aprobado terapias moleculares dirigidas para el tratamiento de CCI ni para el CHC-CCI. Para estos pacientes, la resección quirúrgica es la única opción curativa tras un diagnóstico precoz. Sin embargo, la mayoría de los pacientes son diagnosticados en estadios avanzados, para los cuales no existen terapias aprobadas y solo se han propuesto regímenes de quimioterapia en el caso de los pacientes de CCI. Hasta hace poco, el conocimiento de los eventos moleculares claves involucrados en la patogénesis de la CCI, se limitaba a mutaciones recurrentes en KRAS (20%) o mutaciones'de baja frecuencia (<4%) en los genes BRAF y EGFR. Por lo tanto, la identificación de nuevas alteraciones genéticas características de CCI supondría un avance significativo en la gestión de esta enfermedad, concepto abordado en el estudio 2.
El CHC-CCI es un tumor hepático primario infrecuente, que muestra elementos íntimamente relacionados con el CHC y CCI. Debida a la falta de un diagnóstico patológico consensuado y su baja frecuencia, se desconocen las características clínico¬epidemiológicas y no existen recomendaciones de tratamiento específico. En comparación con el CHC y el CCI, no se han realizado estudios de caracterización molecular en CHC-CCI y actualmente se desconoce si estos tumores representan una entidad clínica y molecular única. Con el objetivo de mejorar la clasificaclón patológica actual de CHC-CCI y proporcionar las bases para enfoques terapéuticos más personalizados, se ha realizado un análisis molecular exhaustivo de estos tumores en el estudio 3.
