Resumen de Síndromes linfoproliferativos asociados a inmunodeficiencias secundarias: papel de la infección por virus herpes oncogénicos y la diferenciación plasmocelular
Antecedentes: Los síndromes linfoproliferativos asociados a inmunodeficiencias secundarias son un grupo heterogéneo de enfermedades que comparten unas características comunes como la infección por virus herpes oncogénicos y la diferenciación plasmocelular. Los principales herpes virus oncogénicos son el virus de Epstein-Barr y el virus herpes tipo 8. Éstos se caracterizan por tener una fase lítica y una de latencia. Ambas fases son inmunogénicas y por tanto influenciadas por la inmunidad del huésped. Se creía que sólo la fase de latencia era oncogénica aunque ahora sabemos que la fase lítica también puede inducir linfomagénesis. La fase lítica de los virus herpes oncogénicos se reactiva con la vía de estrés de retículo endoplasmático (ERE/UPR) que además regula la diferenciación plasmocelular. De manera, que la replicación viral y la diferenciación plasmocelular convergen en esta vía. Se han identificado lesiones iniciales y precursoras de los síndromes linfoproliferativos asociados al virus de Epstein-Barr que configuran un espectro que abarca desde hiperplasias linfoides a linfomas. Sin embargo, el espectro de los síndromes linfoproliferativos asociados a virus herpes 8 no está bien caracterizado y no se conoce si existen lesiones precursoras Hipótesis: La fase lítica viral es altamente inmunogénica y sólo debería ser tolerada en los pacientes más inmunodeprimidos y por ende, más en riesgo de progresión de su síndrome linfoproliferativo. Además, sólo durante la fase lítica son efectivas las terapias antivirales. La identificación de la fase lítica de EBV en PTLD permitiría identificar pacientes de alto riesgo que podrían beneficiarse de terapias antivirales. Estos pacientes podrían estar más inmunosuprimidos y por tanto presentar más coinfecciones por otros herpes virus oportunistas como citomegalovirus y/o tener formas más agresivas de la enfermedad. Por otro lado, el análisis sistemático de la infección por virus herpes tipo 8 en lesiones reactivas y neoplásicas en pacientes inmunodeprimidos permitiría determinar el espectro de los síndromes linfoproliferativos asociados a este virus de forma similar a lo observado en asociación a EBV. Esto facilitaría reconocer lesiones iniciales, presentaciones atípicas y nuevas lesiones previamente no caracterizadas debido a su baja frecuencia.
Objetivo general: Definir las características clínico-biológicas de dos síndromes linfoproliferativos asociados a inmunodeficiencia poco frecuentes y que están relacionados con la infección por virus herpes oncogénicos: los síndromes linfoproliferativos post-trasplante usualmente asociados a infección por EBV y las proliferaciones linfoides asociadas a infección por HHV8. Definir también su heterogeneidad clínica y evolutiva e identificar variables pronósticas que permitan seleccionar pacientes de riesgo que puedan beneficiarse de tratamientos específicos.
Estudios realizados y resultados obtenidos: Artículo nº1: Gonzalez-Farre et al. In vivo intratumoral Epstein–Barr virus replication is associated with XBP1 activation and early-onset post-transplant lymphoproliferative disorders with prognostic implications. Modern Pathology 2014 Dec;27(12):1599-611 En este trabajo, estudiamos las fases lítica y de latencia de la infección viral en una serie de 35 pacientes adultos con PTLD (26H/9M, edad media 54 años), así como la diferenciación plasmocelular. Para la fase de latencia utilizamos EBER, LMP1 y EBNA2. El análisis de la fase lítica lo realizamos mediante el estudio de BZLF1/ZEBRA y BMRF1/EADE31. La diferenciación plasmocelular se ha estudiado mediante la expresión nuclear de XBP1.
La infección por EBV se observó en 28 (80%) casos y las latencias más frecuentes fueron la II y III ta que se detectaron en 22 (79%) casos. La replicación de EBV se detectó en 17 (60%) de los casos. De éstos, 11/12 casos evaluables presentaban activación de XBP1 y expresión citoplasmática intensa de inmunoglobulinas compatible con diferenciación plasmocelular. Curiosamente, la combinación de infección con latencia tipo III y replicación viral identificó un subgrupo de pacientes de alto riesgo con una menor supervivencia (supervivencia global al año 18% vs 48%) y un desarrollo más temprano del PTLD (mediana de 7 vs 26 meses). Además, estos pacientes parecen estar más inmunosuprimidos ya que tienen menores tasas de rechazo y de enfermedad de injerto contra huésped pero mayor incidencia de reactivación de citomegalovirus.
En conclusión, la replicación de EBV en PTLD se asocia con diferenciación plasmocelular y activación de XBP1 y tiene implicaciones pronósticas. Tanto la latencia III como la infección lítica se relacionan con una mayor agresividad y un desarrollo más temprano de los síndromes linfoproliferativos post-trasplante.
Este trabajo sugiere que el estudio inmunohistoquímico concomitante de los genes de fase lítica y de latencia en la práctica clínica permite seleccionar pacientes de alto riesgo que podrían beneficiarse de nuevas terapias dirigidas y con menor toxicidad como por ejemplo los tratamientos antivirales.
Artículo nº2: Gonzalez-Farre et al. HHV8-related lymphoid proliferations: a broad spectrum of lesions from reactive lymphoid hyperplasia to overt lymphoma. Modern Pathology Mod Pathol. 2017 May;30(5):745-760 Para analizar el espectro clínico-patológico de estas lesiones, en este trabajo revisamos 66 biopsias de 61 pacientes con infección por HHV8. En todos los casos se analizó también la seropositividad para HIV y la presencia del EBV mediante hibridación in situ.
Identificamos 13 (20%) casos de hiperplasia linfoide reactiva asociada a HHV8, 2 (3%) casos de proliferaciones plasmablásticas de la pulpa roja esplénica, 28 (42%) casos de MCD, 6 (9%) casos de GLPD y 17 (26%) casos de linfomas asociados a HHV8. Como esperábamos, detectamos una correlación entre el subtipo histológico y la supervivencia global (p<0.05).
Cuarenta y siete casos se desarrollaban en el contexto de infección por HIV (77%). Además de la presentación y la morfología ya reconocida de las distintas entidades, identificamos también nuevos hallazgos. Las hiperplasias linfoides asociadas a HHV8 frecuentemente se presentaron con síntomas sistémicos pero no progresaron a linfomas. Dos casos presentaban proliferaciones linfoides limitadas al bazo. Ocho casos de MCD debutaron de forma atípica poco después del diagnóstico de HIV, seis casos se presentaron con derrames y en tres casos existía una proliferación celular enriquecida en plasmablastos. Uno de los GLPD era EBV negativo y 3 se desarrollaban en pacientes HIV positivos y tenían hallazgos clínicos y patológicos particulares. Dos de los linfomas asociados a HHV8 no cumplían criterios de ninguna de las entidades conocidas.
Los hallazgos de este estudio expanden el espectro clínico y patológico de las proliferaciones linfoides asociadas a HHV8 con lesiones y características no reconocidas previamente.
Conclusiones: 1.- El virus de Epstein-Barr expresa genes de fase lítica en los tejidos afectos por síndromes linfoproliferativos post-trasplante de forma similar a lo observado en modelos murinos.
2.- La replicación viral se asocia a un desarrollo temprano de los síndromes linfoproliferativos post-trasplante y es independiente del tipo de régimen de inmunosupresión usado o del tipo de trasplante recibido.
3.- La expresión conjunta de proteínas de latencia tipo III y replicación viral mediante técnicas de inmunohistoquímica, fácilmente aplicables a la rutina diagnóstica, reconoce pacientes muy inmunodeprimidos que se podrían beneficiar de terapia antiviral o de una mayor reducción de la inmunosupresión.
4.- En PTLD humanos, como se observa in vitro, existe también una asociación significativa entre diferenciación plasmocelular y replicación viral.
5.- En los síndromes linfoproliferativos post-trasplante la expresión de XBP1 se asocia a un peor pronóstico con menor supervivencia global.
6. Los síndromes linfoproliferativos asociados a HHV8 son un grupo heterogéneo de lesiones que conforman un espectro que incluye cinco grupos de lesiones que van desde proliferaciones reactivas hasta linfomas agresivos que pueden tener presentaciones atípicas.
7. Los casos de hiperplasia folicular reactiva asociada a HHV8 pueden presentarse con síntomas sistémicos. Aunque son lesiones con excelente pronóstico en ocasiones pueden transformarse o presentarse de forma concomitante con otras proliferaciones linfoides asociadas a HHV8. Por lo tanto, es importante rebiopsiar a los pacientes siempre que exista persistencia de los síntomas clínicos.
8. Existen casos de proliferaciones linfoides asociadas a HHV8 de localización esplénica y afectación predominante de la pulpa roja. Estas lesiones no se habían reconocido y tienen un comportamiento clínico aparentemente indolente.
9. Hemos reconocido una forma de enfermedad de Castleman multicéntrica con mayor número de plasmablastos que puede debutar con derrames, citopenias y megalias. Aunque no parece tener implicaciones pronósticas es importante su reconocimiento para evitar errores diagnósticos, particularmente no confundirla con linfoma.
10. El síndrome linfoproliferativo germinotrópico tiene un espectro clínico-patológico mayor de lo que se había reconocido. Puede darse en el contexto de pacientes HIV positivos y presentar características clínicas e histológicas más agresivas. No todos los casos se asocian a coinfección por EBV.
