Estudio de los microrna en la fisiopatología de la hepatitis alcohólica
- Autores: Delia Blaya Diez de Revenga
- Directores de la Tesis: Pau Sancho Bru (dir. tes.), Pere Ginés Gibert (codir. tes.)
- Lectura: En la Universitat de Barcelona ( España ) en 2017
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Joan Genescà Ferrer (presid.), Montserrat Mari Garcia (secret.), Jonel Trebika (voc.)
- Materias:
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- Tesis en acceso abierto en: TESEO
- Resumen
Las enfermedades hepáticas por alcohol son una de las mayores causas de mortalidad y uno de los principales motivos para el trasplante de hígado en Europa y Norte América. La hepatitis alcohólica (HA) es un episodio agudo que aparece en pacientes con una enfermedad hepática alcohólica. Las pacientes con HA severas tienen una mayor mortalidad a corto plazo, y además estos pacientes presentan una respuesta insuficiente a los tratamientos actuales. La patofisiología de la HA está compuesta por infiltrado de células inflamatorias, daño hepatocelular, esteatosis, fibrosis, reacción ductular y colestasis; sin embargo aún se desconocen muchos aspectos de su fisiopatología. Los microRNAs (miRNAs) son moléculas de RNA no codificantes para proteínas, que tienen aproximadamente 22 nucleótidos. Son reguladores post-transcripcionales de la expresión génica uniéndose al RNA mensajero por complementariedad de secuencia. Mediante la unión del miRNA al extremo 3’ del RNA mensajero son capaces de inhibir la traducción a proteína o de provocar la degradación del RNA mensajero. Cada miRNA es capaz de unirse a varios RNA mensajeros diana, pero a su vez cada RNA mensajero puede estar siendo regulado por diversos miRNAs. Además la expresión global de miRNAs y de genes es contexto dependiente, siendo diferente en cada tipo celular, tejido o condición fisiológica. Está ampliamente descrito que existe una desregulación de la expresión de los miRNAs en prácticamente todas las enfermedades en las que se han estudiado estas moléculas. El objetivo de esta tesis doctoral era identificar los miRNAs más relevantes en la fisiopatología de la hepatitis alcoholica y evaluar su función. Esta tesis doctoral muestra que la HA está caracterizada por un importante cambio en la expresión hepática de los miRNAs. Mediante array de miRNA se analizó la expresión en hígado de pacientes con HA respecto a individuos controles. Se identificaron 117 miRNAs desregulados. Seguidamente se realizó una comparativa del perfil de miRNAs en la HA con los perfiles de otras enfermedades hepáticas crónicas para identificar miRNAs específicamente desregulados en la HA y por tanto potencialmente involucrados en aspectos propios de la fisiopatología de la HA. Hemos identificado 18 miRNAs desregulados específicamente en la HA. A continuación, gracias a un análisis integrativo de la expresión de miRNA y la expresión génica en muestras pareadas de HA, identificamos que los genes potencialmente regulados por los miRNAs están involucrados en el metabolismo y el transporte de los ácidos biliares y los xenobióticos. De entre los miRNAs específicamente desregulados en la HA hemos identificado al miR-182 por su alta expresión en los pacientes con HA y posteriormente mostramos la correlación de su expresión con diversos parámetros clínicos, con índices de severidad de la enfermedad hepática y con una mayor mortalidad. Posteriormente, evaluamos la expresión del miR-182 en varios modelos animales que representan las características clave de la HA como son la fibrosis, la endotoxemia, la inflamación, la toxicidad por alcohol o la reacción ductular. Nuestros resultados muestran que el miR-182 está principalmente sobreexpresado en un modelo animal con reacción ductular.
