Molecular and clinical response of renal cell carcinoma to intermittent hypoxia
- Autores: A. Vilaseca Cabo
- Directores de la Tesis: M. Musquera Felip (dir. tes.), Isaac Almendros (codir. tes.)
- Lectura: En la Universitat de Barcelona ( España ) en 2017
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: María José Ribal Caparrós (presid.), Miguel Ángel Martínez García (secret.), Alberto Briganti (voc.)
- Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Medicina e Investigación Traslacional por la Universidad de Barcelona
- Materias:
- Enlaces
- Tesis en acceso abierto en: TESEO
- Resumen
. CANCER RENAL 1.1 EPIDEMIOLOGIA I FACTORS DE RISC El carcinoma de cél•lules renals (CCR) és el tumor renal més freqüent, representant el 90% de la patologia maligne renal. S’estima que anualment hi ha uns 300.000 casos nous al món, i representa el 2-3% dels càncers. La incidència no és constant arreu del món, és més alta a Europa i Amèrica del Nord que a Àsia o Amèrica del Sud. Tot i que la incidència ha augmentat un 2% en els últims 20 anys, la mortalitat s’ha estabilitzat desde la última dècada.
La incidència és superior en homes que en dones amb una ratio de 1.5:1, i el seu pic d’incidència es troba en els 60-70 anys d’edat. Alguns factors de risc descrits són el tabaquisme, la obesitat, la hipertensió arterial i la malaltia renal quística adquirida. També sembla que té un component hereditari, ja que tenir un familiar de primer grau afectat augmenta la probabilitat de patir un CCR.
1.2 TIPUS HISTOLÒGICS El CCR és una malaltia heterogènea que inclou un grup ampli d’alteracions histopatològiques i genètiques, amb comportaments biològics diferents. Al 2004, la Organització Mundial de la Salut va descriure la classificació dels tipus de CCR, que ha estat modificada al 2012 per la Societat Internacional d’Anatomia Patològica Urològica arrel d’una reunió de consens.
El tipus histològic més freqüent és el CCR de cèl•lula clara. Representa el 85% dels càncers renals i pot ser esporàdic (96% dels casos) o hereditari (4% dels casos). Es caracteritza per estar delimitat per una pseudocàpsula de teixit fibrós que comprimeix el teixit circundant. Histològicament presenta un alt contingut lipídic amb àreas de necrosi i d’hemorràgia. Els nuclis són importants ja que les seves característiques tenen valor pronòstic. El perfil inmunohistoquímic es positiu per citoqueratines de baix pes molecular, vimentina, CD10 i anti-RCC en el 60%, 83%, 94% i 85% dels casos respectivament.
El segón tipus histològic en freqüència és el carcinoma tipus papil•lar, que representa el 10% dels casos. Es caracteritza per una arquitectura papilar o tubulo-papil•lar. Se n’han descrit dos subtipus, el tipus I i el tipus II. Mentre el tipus I presenta papil•les recovertes de cèl•lules petites amb poc citoplasma i ordenades en una sola capa sobre al membrana basal, el tipus II sol presentar major grau nuclear, citoplasma més abundant i eosinòfil, i nuclis pseudoestratificats. Aquest darrer subtipus s’associa a pitjors resultats oncològics.
El carcinoma tipus cromòfob representa el 5% dels casos i el seu potencial maligne és inferior als esmentats anteriorment. Microscòpicament presenta cèl•lules poligonals grans amb membranes cel•lulars prominents i cèl•lules perivasculars grans. Habitualment són positives per a citoqueratines i negatives per a CD10 i vimentina.
Tot i que el CCR sol ser esporàdic, pot formar part de síndromes hereditaris en un 2-3% dels casos. Cada subtipus histològic mencionat anteriorment té la seva corresponent síndrome familiar, amb alteracions genètiques diferenciades.
1.3 FACTORS PRONÒSTICS El factor pronòstic més important és l’estadi patològic, que es determina en base a la mida tumoral i la invasió tissular. Un altre factor pronòstic és el subtipus histològic. La reunió de consens de la Societat Internacional d’Anatomia Patològica Urològica de 2012 va incloure com a altres factors pronòstics el grau tumoral, la diferenciació sarcomatoide, la necrosi tumoral i la invasió microvascular.
1.4 TRACTAMENT El CCR té un comportament diferencial respecte altres tipus de càncer. Tot i que la quimioteràpia i la radioteràpia són tractaments útils per a la majoria te tumors d’òrgan sòlid, el CCR és resistent a ambós tractaments. El tractament estàndar del CCR és la excisió quirúrgica, que pot ser nefrectomia parcial o radical, segons les característiques del tumor i del pacient.
El tractament mèdic sol estar reservat en casos de malaltia localment avançada o CCR metastàsic. Els fàrmacs més utilitzats són els antiangiogènics. La raó biològica de la resposta a aquests tractaments és per la patofisiologia del CCR, on l’augment intracel•lular del factor induïble de hipòxia (HIF) té un paper molt important ja que desencadena una cascada de senyals que culminen amb la expressió nuclear de mol•lècules implicades en la neoformació vascular i la supervivència cel•lular, com el factor de creixament endotelial vascular (VEGF), el factor de creixament derivat de plaquetes o la anhidrasa carbònica 9 (CA9).
1.5 CÀNCER RENAL I HIPÒXIA En situació de normòxia, la proteïna von Hippel–Lindau protein (VHL) s’uneix al complex E3 ubiquitina lligasa, que indueïx la ubiquitinització de HIF i en promou la seva degradació. En situació de hipòxia, HIF queda estabilitzat i s’acumula al citoplasma cel•lular. En la majoria de casos de CCR cèl•lula clara familiars i en el 80% dels casos esporàdics, hi ha present una mutació del gen VHL situat al cromosoma 3p25 que provoca l’absència de la proteïna VHL, i en conseqüència hi ha acumulació de HIF al citoplasma i activació de les cascades esmentades que desenboquen en la producció de mol•lècules responsables de l’angiogènesi, el transport de glucosa, la glicòlisi i la proliferació epitelial.
Tot i que la via del VHL es considera la més important per al CCR cèl•lula clara, hi ha altres vies implicades que acaben augmentant els nivells de HIF. Per exemple, la via del PI3K-mTOR, present en el 60% dels casos de CCR cèl•lula clara.
En el 75% dels CCR tipus papil•lar s’ha descrit una hiperactivació de la via c-MET, que també s’activa com a resposta a la hipòxia, i que promou la proliferació cel•lular, la invasió i la supervivència cel•lular.
2. APNEA OBSTRUCTIVA DEL SON 2.1. DEFINICIÓ La síndrome d’apnea obstructiva del son (SAOS) és una malaltia crònica que es caracteitza per episodis repetits de col•lapse de la via aèria durant el son. Si la obstrucció és completa i dura un mínim de 10 segons, parlem de apneas. Si la obstrucció no és completa, parlem de hipoapneas El mètode diagnòstic és la polisomnografia i el diagnòstic es fa si hi ha més de 5 episodis de apnea/hipoapnea cada hora associat a algún dels símptomes o signes clínics (somnolència diürna, son no reparador, roncs, hipertensió, alteració de l’estat d’ànim, alteracións cognitives, malaltia cardiovascular o diabetis). Si hi ha més de 15 episodis per hora, el diagnòstic de SAOS no requereix la presència de símptomes o signes.
2.2. EPIDEMIOLOGIA La prevalencia de SAOS és del 13% dels homes i del 6% de les dones entre 30 i 70 anys. Alguns estudis recents apunten a l’augment d’aquesta prevalencia en els últims anys, associat a un augment de la obesitat.
Els factors de risc més importants són la obesitat, el gènere masculí i l’edat. Altres possibles factros de risc estàn relacionats amb estils de vida que poden tenir repercusió sobre la via aèria. Per exemple, dormir en posició supina, el tabac, l’alcohol o drogues amb efecte sedant.
2.3. FISIOPATOLOGIA El mecanisme pel que la via aèria superior es col•lapsa no està clar, però els estudis apunten a que és multifactorial. Durant el dia, els músculs dilatants de la faringe s'activen prevenint l'estrenyiment i el col•lapse de la vies aèria superior. Durant el son, aquests músculs perden la capacitat de dilatació i poden reduir i col•lapsar les vies respiratòries, especialment quan es combinen amb altres factors anatòmics i funcionals.
Anatòmicament, el pas aèri es pot reduir si les estructures son llargues i estretes, per la hipertròfia dels teixits tous perifèrics (per exemple macroglòssies o hipertròfia d'amígdales) o per anomalies maxilofacials. L'obesitat i els dipòsits de greix al voltant de les estructures faríngies també són una causa important del col•lapse de la via aèria superior, així com neuropaties faríngies.
2.4. CONSEQÜÈNCIES Els episodis recurrents d’apnea o hipoapnea que pateixen els malalts amb SAOS impliquen episodis de hipòxia intermitent (HI). Actulament, la HI és un dels factors que més contribueixen a la patogènesi del SAOS, degut a la lesió que produeix la iquèmia-perfusió tissular. La HI promou l’estrès oxidatiu i la angiogènesi, activa el sistema simpàtic i promou la inflamació sistèmica i vascular amb disfunció endotelial. Tot això té implicacions en el sistema cardiovascular, metabolisme, funció cognitiva i progressió del càncer.
En concret, la HI promou l’activitat de la via oxidativa del NADPH i incrementa els nivells d’espècies reatives d’oxígen (ROS) i de nitrògen (RNS) augmentant l’estrès oxidatiu. A més, l’increment de HIF promou l’expressió de VEGF i la angiogènesi.
2.5. HIPÒXIA I CÀNCER Quan una cèl•lula esdevé maligne, prolifera intensament, però la vascularització que nutreix el tumor no ho pot fer al mateix ritme, i acaba formant xarxes deficients amb flux sanguini heterogeni. Quan el tumor creix, la distància de les cèl•lules als vasos sanguinis augmenta i les demandes d’oxígen superen l’aport sanguini, creant una situació d’hipòxia. Aquesta situació de hipòxia s’ha vist que augmenta la agresivitat tumoral i afavoreix les resistències a diferents tractaments. A més s’ha vist que pot afavorir l’aparició de micrometàstasis.
Una altra de les conseqüències de la HI en el teixit és la reacció del sistema immune, capaç de reclutar monòcits i afavorir la seva diferenciació a macròfags associats a tumors (TAMs). Sota condicions de hipòxia, hi ha un augment del seu reclutament i s’afavoreix l’activació de diferents gens relacionats amb la proliferació, la invasió, la angiogènesi i l’aparició de metàstasis.
Alguns estudis han associat la HI amb la progressió tumoral, les metàstasis i la resitència a certs tractaments. Com que la HI és una característica del SAOS, s’està investigant el paper de la HI en diferents tipus de càncer, majoritàriament melanoma i adenocarcinoma pulmonar, utilitzant models animals.
