Resumen de Rol del gen de pigmentació mc1r en la susceptibilitat a malalties neurodegeneratives
El gen MC1R (codi OMIM: #155555) codifica pel receptor de la melanocortina 1 (MC1R) que s’expressa majoritàriament a la membrana dels melanòcits i està implicat en la regulació de la síntesi de melanina. El gen MC1R és clau en la regulació del color de la pell i el cabell i és el responsable de controlar la quantitat relativa de síntesi d’eumelanina i feomelanina. Aquest gen és altament polimòrfic, s’hi han identificat més de 100 variants no sinònimes, però l’alteració funcional que provoquen en la proteïna la majoria d’elles és desconeguda. No obstant, hi ha 9 d’aquestes variants: p.V60L, p.D84E, p.V92M, p.R142H, p.R151C, p.I155T, p.R160W, p.R163Q i p.D294H que presenten una freqüència al•lèlica (MAF) > 0,01 en diferents poblacions caucàsiques d’ètnia blanca i que han estat àmpliament estudiades tant a nivell epidemiològic com a nivell funcional. Entre aquestes, hi ha 6 variants al•lèliques que s’han definit com a variants de pèrdua de funció (LOF) (p.D84E, p.R142H, p.R151C, p.I155T, p.R160W i p.D294H), ja que disminueixen notablement la capacitat de senyalització del MC1R a través de la via de l’AMPc i impedeixen la síntesi d’eumelanina. Els individus portadors d’aquestes variants LOF presenten una forta associació amb el fenotip “color de cabell vermell” (cabell pèl-roig, un elevat nombre de pigues, una baixa capacitat per a bronzejar-se i una elevada sensibilitat a la RUV) i un augment del risc a desenvolupar càncer cutani.
L’anàlisi del transcriptoma de les cèl•lules cutànies portadores de variants LOF en MC1R va mostrar una desregulació constitutiva de gens implicats en les vies de senyalització de malalties neurodegeneratives i un augment de l’estrès oxidatiu. Donat que l’expressió del MC1R s’ha identificat també en les cèl•lules del sistema nerviós central i que un elevat nivell de dany oxidatiu s’ha observat en les àrees del cervell on hi ha neurodegeneració, varem hipotetitzar que el gen MC1R podria estar implicat en la patogènesi de les malalties neurodegeneratives.
Es van dissenyar dos estudis cas-control que incloïen 870 pacients de Parkinson, 525 pacients amb Alzheimer i 736 controls d’origen espanyol. A més, es va avaluar el gen MC1R com a factor modificador de l’edat d’aparició de la malaltia de Huntington, seqüenciant el gen en 600 pacients. Tant els anàlisis d’associació genotípica cas –control com els estudis de regressió múltiple es van dur a terme amb totes aquelles variants genètiques no sinònimes que presentaven una freqüència al•lèlica > 0,01 en els casos avaluats. Complementàriament, amb l’objectiu de posar en context biològic la signatura gènica associada a la pèrdua de funció del MC1R, es va realitzar un anàlisi de xarxes d’interacció proteïna-proteïna (PPI).
Els individus portadors de la variant LOF p.R160W presenten un augment del risc a desenvolupar Parkinson (OR=2,10; 95% IC: 1,18-3,73; p-valor ajustat = 0,009) i l’al•lel p.V92M de MC1R s’associa amb un augment del risc a desenvolupar la malaltia d’Alzheimer, especialment en aquells individus on el risc no pot atribuir-se a l’al•lel 4 de l’APOE. A més, el gen MC1R s’ha identificat com un factor modificador de l’edat d’inici de la malaltia de Huntington, ja que els casos portadors de l’al•lel p.R151C presenten una disminució de 5,13 anys respecte a l’edat mitjana d’aparició del Huntington. Concretament, el percentatge de variació en l’edat de debut atribuït a l’al•lel p.R151C és del 1,42%.
Els resultats de la present tesi indiquen que el gen MC1R està implicat en la patogènesi de les malalties neurodegeneratives, i que la pèrdua de funció del MC1R pot contribuir a la patogènesi d’aquestes a través d’un augment del dany oxidatiu, una disminució de la resposta antiinflamatòria i una desregulació de l’autofàgia.
