Resumen de Aplicaciones de la citogenética molecular al diagnóstico de anomalías cromosómicas
Las enfermedades cromosómicas se deben a un exceso o un defecto de los genes contenidos en cromosomas enteros o en fragmentos cromosómicos. Constituyen una gran proporción del conjunto de pérdidas reproductivas, malformaciones congénitas y retraso mental, y tienen un importante papel en la patogenia del cáncer. Las anomalías cromosómicas están presentes en 1 de cada 120 nacidos vivos, y aproximadamente la mitad de estos tienen un fenotipo anormal por desequilibrio cromosómico.
De forma rutinaria, el diagnóstico de los defectos cromosómicos se realiza mediante el estudio del cariotipo, que consiste en el análisis del número y estructura de los cromosomas al microscopio.
En la actualidad, las nuevas técnicas de citogenética molecular basadas en la hibridación in situ fluorescente (FISH) ofrecen un mayor poder de resolución y permiten identificar desequilibrios cromosómicos submicroscópicos. La aplicación de esta tecnología está contribuyendo al diagnóstico y caracterización de nuevos síndromes y a la investigación del papel que juegan determinadas alteraciones cromosómicas en la aparición de malformaciones congénitas específicas y en el origen del retraso mental. Además, estas técnicas son de gran ayuda en el diagnóstico citogenético rutinario ya que permiten una caracterización más precisa de determinadas anomalías cromosómicas.
El objetivo general de este trabajo ha sido conseguir un diagnóstico y un conocimiento más preciso de anomalías cromosómicas inusuales detectadas en pacientes remitidos al Centro de Bioquímica y Genética Clínica de Murcia.
La presente Tesis Doctoral es un compendio de tres publicaciones cuyas referencias completas son:
Isabel López, Juan A. Bafalliu, M. Carmen Bernabé, Francisco García, Miguel Costa, Encarna Guillén-Navarro. (2006) Prenatal diagnosis of 8p23.1 and 15q26.1 deletions in two fetuses with diaphragmatic hernia and congenital heart defects. Prenatal Diagnosis. 26: 577-580 I. López-Expósito, E. Guillén-Navarro, J.A. Bafalliu, M. Carmen Bernabé, A. Escalona, C. Fuster. (2006) Duplication 19q13-qter and deletion 19p13-pter arising from an inversion (19)(p13.3q13.3) of maternal origin. European Journal of Medical Genetics. 49 (6): 511-515.
Isabel López-Expósito, Juan Antonio Bafalliu, Mónica Santos, Carme Fuster, Alberto Puche-Mira, Encarna Guillén-Navarro. (2008) Intrachromosomal Partial Triplication of Chromosome 13 Secondary to a Paternal Duplication with Mild Phenotypic Effect. American Journal of Medical Genetics. 146A (9):1190-1194 En este estudio se han obtenido las siguientes conclusiones: 1.- Se han optimizado las técnicas de: - Cultivo celular y procesamiento de líquido amniótico para la obtención de metafases con un mínimo de resolución de 450 bandas.
- FISH utilizando distintos tipos de sondas comerciales y BACs.
- CGH para la delimitación de reorganizaciones cromosómicas.
2.- La combinación de las técnicas de citogenética convencional, FISH y CGH nos ha permitido identificar las alteraciones siguientes: - En diagnóstico prenatal, dos deleciones de novo (8p23.1 y 15q26.1) asociadas a hallazgos ecográficos de hernia diafragmática y cardiopatía.
- Un recombinante de una inversión pericéntrica del cromosoma 19 de origen materno. Se trata del primer caso descrito de una inversión familiar del cromosoma 19 con descendencia recombinante viable.
- Una triplicación intracromosómica del cromosoma 13, derivada de una duplicación familiar, no publicada con anterioridad. Se trata además del primer caso de segregación anómala en un portador de duplicación.
3.- Se han establecido las correlaciones genotipo-fenotipo en las alteraciones cromosómicas estudiadas, aportando un nuevo caso de desequilibrio cromosómico importante (duplicación parcial 13q) con leve efecto fenotípico.
4.- Se ha proporcionado un asesoramiento genético adecuado ya que el diagnostico de las anomalías, ha permitido: - Estimar los riesgos de recurrencia o de tener descendencia afectada de forma más precisa. En el caso de los portadores de inv(19) o de duplicación cromosómica se ha confirmado que existe riesgo de inestabilidad meiótica, en contra de lo que erróneamente se pensaba con anterioridad.
- Indicar las técnicas de FISH necesarias para utilizar en el caso de un posible diagnóstico prenatal y/o preimplantacional. Para los portadores de inv(19) se aplicarían sondas subteloméricas del cromosoma 19 y para los portadores de la dup(13q), sondas de las bandas implicadas. La técnica de arrray-CGH también sería adecuada, aunque actualmente sigue siendo poco accesible desde el punto de vista económico.
