Resumen de IDH-TAU-EGFR determinan el fenotipo vascular y la patología del glioma
Los gliomas difusos son los tumores cerebrales primarios más agresivos que existen. Su pronóstico sigue siendo muy desfavorable debido a su localización, las limitaciones en su tratamiento y la falta de conocimiento acerca de la fisiología del tumor. En los últimos años se han realizado numerosos estudios para mejorar la caracterización molecular de esta patología. Esto ha permitido la incorporación de nuevos marcadores moleculares a la última clasificación de la OMS de los gliomas, como es el caso de las mutaciones en los genes IDH, que se expresan en los tumores de menor grado. En este trabajo describimos como los niveles y el estatus genético de IDH regula la expresión de Tau en gliomas. La proteína Tau se ha asociado clásicamente con la enfermedad de Alzheimer, aunque nuestros resultados indican que también podría jugar un importante papel en estos tumores, ya que podría ser responsable de la inhibición de la agresividad tumoral. Además, los resultados aquí presentados nos permiten proponer que moléculas con capacidad para estabilizar los microtúbulos (como el taxol y sus derivados) podrían emular la función de Tau y frenar la progresión de los gliomas. Por otro lado, el gen de EGFR se encuentra mutado y/o amplificado en casi la mitad de los gliomas, especialmente en los más agresivos. Aunque previamente se han descrito numerosas funciones protumorales de EGFR, nuestros resultados indican que dicho receptor está implicado en la transformación de la propia célula tumoral a pericito, así como en la regulación de su localización, lo que determina el fenotipo vascular de los gliomas. Así pues, la presencia de alteraciones en EGFR (ya sean mutaciones puntuales o la deleción vIII) favorece que los pericitos tumorales se localicen en los vasos, induciendo la generación de tumores altamente vascularizados, proliferativos y muy agresivos. Por el contrario, la amplificación de EGFR “wild-type” genera tumores menos agresivos, caracterizados por presentar una red vascular más frágil, con rotura generalizada de la barrera hematoencefálica. Profundizando acerca de la función de Tau en los gliomas, nuestros resultados muestran que Tau impide la diferenciación de las células tumorales a pericitos al bloquear la vía de señalización de EGFR y los reguladores mesenquimales NF-κβ-TAZ, normalizando la vasculatura y bloqueando la progresión de los gliomas. Sin embargo, la presencia de mutaciones en EGFR hace que esta vía de señalización esté más activa y sea independiente de Tau. En conjunto, nuestros resultados indican que la triada EGFR-IDH-Tau determina la agresividad del tumor modificando la vasculatura, especialmente a través del control de la diferenciación de las células tumorales a pericitos. Por ello, proponemos una nueva estratificación de los gliomas basada en las diferentes alteraciones vasculares, la cual podría mejorar significativamente tanto las herramientas diagnósticas como el diseño de nuevos abordajes terapéuticos
