Resumen de Efectos conductuales inducidos por drogas de abuso psicoestimulantes en ratas a distintas edades durante el desarrollo: papel de la neurogénesis hipocampal
- español
Introducción: La literatura científica sugiere que cuanto más temprano es el inicio en el consumo de drogas más probable es la progresión hacia el abuso y la adicción. Los psicoestimulantes, como la cocaína o los derivados anfetamínicos (MDMA, metanfetamina y d-anfetamina), son unas de las drogas más consumidas a nivel mundial, iniciándose su consumo durante la adolescencia. La adolescencia está considerada como una etapa de cambios tanto a nivel comportamental como molecular, haciendo que sea un periodo de especial susceptibilidad a los efectos neuroquímicos producidos por las drogas de abuso. Además, datos epidemiológicos han puesto de manifiesto que la adolescencia supone un factor de riesgo en el desarrollo de futuras comorbilidades psiquiátricas (adicción-depresión) asociadas a desregulaciones en marcadores de palasticidad (p. ej., neurogénesis hipocampal).
Contenido de la investigación: La presente Tesis Doctoral estudió (1) las neuroadaptaciones inducidas durante la adolescencia en ratas después de la administración de diferentes psicoestimulantes (cocaína, MDMA, metanfetamina y d-anfetamina) para identificar los periodos de mayor vulnerabilidad a los efectos neurotóxicos, (2) los efectos negativos inmediatos y a largo plazo inducidos por la cocaína o metanfetamina administrada en el periodo de mayor vulnerabilidad adolescente; y (3) los posibles efectos beneficiosos del tratamiento con el shock electroconvulsivo para mejorar las consecuencias negativas a largo plazo a nivel comportamental y molecular inducidas por la administración de metanfetamina durante el periodo de vulnerabilidad adolescente. Los resultados del primer objetivo demostraron un efecto neurotóxico diferencial inducido por las drogas de estudio (cocaína vs. derivados anfetamínicos) dependiendo de la edad de administración. Por un lado, se observó una mayor vulnerabilidad durante la adolescencia temprana-media (PND 33-39) tras la administración de cocaína en dos regiones cerebrales. La cocaína desreguló los niveles del marcador multifuncional FADD a nivel hipocampal y de los receptores cannabinoides en la corteza prefrontal. Por otro lado, se observó una mayor vulnerabilidad durante la adolescencia tardía (PND 54-57) tras la administración de los derivados anfetamínicos. Durante la adolescencia tardía estas drogas disminuyeron la proliferación y supervivencia celular en el giro dentado del hipocampo. El segundo objetivo demostró un efecto duradero de las consecuencias negativas inducidas por la administración de cocaína y metanfetamina durante sus respectivos periodos de vulnerabilidad adolecente. En particular, la administración de cocaína durante la adolescencia temprana-media (PND 33-39) indujo un incremento a largo plazo del desespero conductual (tras una reexposición aguda a la cocaína, PND 71) y de la anhedonia (PND 76-77), asociado a una disminución de la expresión de c-Fos en el estriado dorsal. Por otro lado, la administración de metanfetamina durante la adolescencia tardía (PND 54-57) incrementó los efectos negativos a nivel comportamental (aumento del fenotipo prodepresivo y proadictivos) tras un largo periodo de abstinencia asociado a una disminución de los marcadores para la neurogénesis. El tercer objetivo demostró que la aplicación del shock electroconvulsivo como tratamiento mejoró las consecuencias negativas inducidas tras la administración de metanfetamina. En concreto, los resultados indicaron que ratas tratadas con metanfetamina durante la adolescencia tardía (PND 54-57) y que fueron reexpuestas a la droga durante la etapa adulta (PND 91-95) no mostraron el esperado efecto antidepresivo inducido por el shock electroconvulsivo. En cambio, el tratamiento con el shock electroconvulsivo previno los efectos neurotóxicos inducidos por la metanfetamina sobre la neurogénesis hipocampal, así como sobre el sistema dopaminérgico en el estriado, sugiriendo un potencial terapéutico de este tratamiento no farmacológico.
Conclusión: Los resultados mostrados en la presente Tesis Doctoral ponen de manifiesto que la adolescencia es un periodo de gran vulnerabilidad al consumo de los psicoestimulantes y que la administración de dichas sustancias durante esta etapa vulnerable conlleva al desarrollo de futuras comorbilidades psiquiátricas en la etapa adulta (incremento del fenotipo prodepresivo y proadictivo) asociado a desregulaciones en marcadores de neuroplasticidad (p. ej., neurogénesis hipocampal) que pueden mejorar tras la aplicación de tratamientos como el shock electroconvulsivo.
- català
Introducción: La literatura científica suggereix que quan abans s’inicia el consum de les drogues més probable és la progressió cap a l’abús i l’addicció. Els psicoestimulants, com la cocaïna o els derivats amfetamínics (MDMA, metamfetamina o d-amfetamina), són uns dels tipus de drogues més consumides a nivell mundial, iniciant-se el seu consum durant l’etapa adolescent. L’adolescència està considerada com un període de canvis a nivell comportamental i molecular, fent que sigui especialment susceptible als efectes neuroquímics produïts per les drogues d’abús. A més, dades epidemiològiques han posat de manifest que l’adolescència suposa un factor de risc en el desenvolupament de futures comorbiditats psiquiàtriques (adicció-depressió) associades a desregulacions en marcadors de plasticitat (p. ex., neurogènesi hipocampal).
Contigut de la investigació: La present Tesi Doctoral va estudiar (1) les neuroadaptacions induïdes durant l’adolescència a rates després de l’administració de diferents psicoestimulants (cocaïna, MDMA, metamfetamina i d-amfetamina) per identificar el períodes de major vulnerabilitat als efectes neurotòxics, (2) els efectes negatius immediats i a llarg termini induïts per la cocaïna o la metamfetamina administrada durant el període de major vulnerabilitat adolescent; i (3) el possible efecte beneficiós del tractament amb el xoc electroconvulsiu per millorar les conseqüències negatives a llarg termini a nivell comportamental i molecular induïdes per l’administració de metamfetamina durant el període de vulnerabilitat adolescent. Els resultats del primer objectiu van demostrar un efecte neurotòxic diferencial induït per les drogues d’estudi (cocaïna vs. derivats amfetamínics) depenent de l’edat d’administració. Per una banda, es va observar una major vulnerabilitat durant l’adolescència primerenca-mitjana (dia post natal, PND 33-39) després de l’administració de cocaïna a dues regions cerebrals diferents. La cocaïna va desregular el marcador multifuncional FADD a nivell hipocampal i els receptors cannabinoides a l’escorça prefrontal. Per altra banda, es va observar una major vulnerabilitat durant l’adolescència tardana (PND 54-57) després de l’administració del derivats amfetamínics. Durant l’adolescència tardana aquestes drogues van disminuir la proliferació i supervivència cel·lular en el gir dentat de l’hipocamp. El segon objectiu va mostrar un efecte persistent de les conseqüències negatives induides per l’administració de cocaïna i metamfetamina durant els seus respectius períodes de vulnerabilitat adolescent. En particular, l’administració de cocaïna durant l’adolescència primerenca-mitjana (PND 33-39) va induir un increment del desesper conductual (després de la reexposició aguda a la cocaïna, PND 71) i de l’anhedonia (PND 76-77), associat a una disminució de l’expressió de c-Fos a l’estriat dorsal. D’altre banda, l’administració de metamfetamina durant l’adolescència tardana (PND 54-57) va incrementar els efectes negatius a nivel comportamental (augment del fenotip prodepressiu i proadictiu) després d’un llarg període d’abstinència associat a una disminució de marcadors per a la neurogènesi. El tercer objectiu va demostrar que l’aplicació del xoc electroconvulsiu com a tractament millora les conseqüències negatives induïdes per l’administració de metamfetamina. En concret, els resultats van indicar que rates tractades amb metamfetamina durant l’adolescència tardana (PND 54-57) que varen ser reexposades a la droga durant l’etapa adulta (PND 91-95) no mostraren l’esperat efecte antidepressiu produït pel xoc electroconvulsiu. En canvi, el tractament amb el xoc electroconvulsiu va prevenir els efectes neurotòxics induïts per la metamfetamina sobre la neurogènesi hipocampal, així com sobre el sistema dopaminèrgic en l’estriat, suggerint un potencial terapèutic d’aquest tractament.
Conclusió: Els resultats mostrats a la present Tesi Doctoral posen de manifest que l’adolescència és un període de vulnerabilitat al consum dels psicoestimulants i que l’administració d’aquestes substàncies durant l’etapa vulnerable comporta el desenvolupament de futures comorbiditats psiquiàtriques en l’etapa adulta (increment del fenotip prodepressiu i proadictiu) associat a desregulacions en marcadors de neuroplasticitat (p. ex., neurogènesis hipocampal) que poden millorar després de l’aplicació de tractaments no farmacològics com el xoc electroconvulsiu.
- English
Introduction: The literature suggests that early drug use is a key factor for later progression to abuse and addiction. Psychostimulants, such as cocaine or amphetamine-like compounds (MDMA, methamphetamine or d-amphetamine), are one of the most widely drugs consumed worldwide, beginning their consumption during adolescence. Adolescence is a period of great change at the behavioral and molecular levels, which is more susceptible to the neurochemical effects of specifics drugs of abuse. Moreover, epidemiological data show that adolescence is a risk factor in the development of future psychiatric comorbidities (addiction-depression) associated with the dysregulation of neuroplasticity markers (i. e., hippocampal neurogenesis).
Research content: The present Doctoral Thesis studied in rats: (1) whether there was a vulnerable age period during adolescence in which different psychostimulants (cocaine, MDMA, methamphetamine and d-amphetamine) induced neurotoxic effects; (2) the immediate and prolonged negative effects induced by cocaine or methamphetamine when administered during the vulnerable period; and (3) the possible beneficial effects of an electroconvulsive shock treatment on improving the long-term negative behavioral and molecular consequences caused by methamphetamine administration during the vulnerable period.
The results from the first objective demonstrated a differential neurotoxic effect induced by cocaine vs. amphetamine-like compounds depending on the age period of adolescence administration. On the one hand, a greater vulnerability period was observed during early-mid adolescence (post-natal day, PND 33-39) after cocaine administration in two cerebral regions. Cocaine dysregulated the multimodal protein FADD in the hippocampus and the cannabinoid receptors (CB1 and CB2) in the prefrontal cortex. On the other hand, a greater vulnerability period was observed during late adolescence (PND 54-57) by amphetamine-like drugs (i.e. decreased cell proliferation and cell survival in the dentate gyrus of the hippocampus). The second objective showed persistent negative consequences after cocaine and methamphetamine administration during their respective windows of adolescent vulnerability. In particular, cocaine administration (PND 33-39) induced an increase in behavioral despair (after an acute cocaine re-exposure on PND 71) and anhedonia (PND 76-77), associated with a decrease in the expression of c-Fos in the dorsal striatum. On the other hand, methamphetamine administration during late adolescence (PND 54-57) exerted negative effects during abstinence such as the observed increase in pro-depressive (anhedonia) and pro-addictive (increase voluntary methamphetamine consumption) phenotypes and the decrease in neurogenic markers. Taken together, both drugs (cocaine and methamphetamine) when administered during the vulnerable period increased the susceptibility to develop psychiatric comorbidities and neuronal adaptations that persist into adulthood, which could be responsible for relapse. The third objective demonstrated that an electroconvulsive shock treatment improved the long-term consequences induced by methamphetamine. In particular, the results indicated that rats treated with a history of methamphetamine administration during late adolescence (PND 54-57) and later re-exposed to the drug in adulthood (PND 91-95) did not show the expected antidepressant-like effects induced by the electroconvulsive shock treatment. Moreover, the neurotoxic effects induced by methamphetamine on hippocampal neurogenesis, as well as on the dopaminergic system in the striatum, were prevented by the electroconvulsive shock. These results suggest a potential therapeutic effect for this treatment on preventing the development of psychiatric comorbidities and on relapse during prolonged abstinence.
Conclusions: The data presented in this Doctoral Thesis demonstrate that adolescence is a period of great vulnerability to the negative effects induced by early psychostimulant consumption. Moreover, the administration of cocaine and/or methamphetamine during adolescence leads to the development of psychiatric comorbidities in adulthood (increased pro-depressive and pro-addictive phenotypes) associated with dysregulations of neuroplasticity markers (i. e., hippocampal neurogenesis). The negative effects induced by adolescent methamphetamine later on in adulthood are partly improved by a therapeutic treatment such as electroconvulsive shock.
