Retirada de la inmunosupresión en el trasplante hepático: la tolerancia clínica operacional depende de la expresión de células t reguladoras, disminuye el rieesgo cardiovascular y mejora la función renal
- Autores: José Antonio Pons Miñano
- Directores de la Tesis: Pascual Parrilla Paricio (dir. tes.), Pablo Ramírez Romero (dir. tes.)
- Lectura: En la Universidad de Murcia ( España ) en 2010
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Valentín Cuervas Mons Martínez (presid.), Ricardo Robles Campos (secret.), Francisco Sánchez-Bueno (voc.), Martín Prieto Castillo (voc.), José Yélamos López (voc.)
- Materias:
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- Resumen
El TH es el tratamiento más eficaz de las enfermedades hepáticas agudas y crónicas de carácter irreversible, consiguiendo una supervivencia superior al 85 % y 70% al año y a los 5 años respectivamente. Con la introducción de los nuevos fármacos inmunosupresores, como la ciclosporina (Cs) y el Tacrolimus (TAC) la incidencia de rechazo agudo y crónico han disminuido de forma considerable, permitiendo además una disminución en la utilización de los esteroides, evitando sus efectos secundarios. Sin embargo, la toxicidad asociada con el uso crónico de estos fármacos anticalcineurínicos es importante, condicionando la aparición de hipertensión arterial, hiperlipemia, diabetes, insuficiencia renal y tumores de novo en los pacientes trasplantados.
La posibilidad de retirar completamente los fármacos inmunosupresores en grupos de pacientes seleccionados con TH (23,35-38), permite afirmar que el hígado es un órgano inmunológicamente privilegiado (9), habiéndose comprobado que puede tolerarse tras el trasplante con menor inmunosupresión y que, en ocasiones, es posible retirar completamente los fármacos inmunosupresores sin daño histológico de rechazo, lo que se define como tolerancia clínica operacional (TCO). En el contexto del trasplante hepático clínico existen diversos motivos que confieren un gran interés al estudio de la TCO: (i) es conocida la ausencia de consecuencias negativas del rechazo agudo precoz a la largo plazo; (ii) la resolución espontánea, en ocasiones, de los episodios de rechazo sin necesidad de IS adicional; (iii) la extremada baja frecuencia de rechazo crónico; (iv) la posibilidad de retirar completamente la IS en algunos pacientes con TH sin que se produzca el rechazo del órgano; (v) la retirada de IS podría mejorar el perfil de complicaciones renales y cardiovasculares.
En este contexto nos planteamos las siguientes 3 hipótesis de trabajo: 1. En consonancia con los resultados previos obtenidos, si a un grupo de pacientes con trasplante hepático que someteremos a una retirada de la IS de forma gradual y controlada, hasta, al menos, un 20% de ellos, deben tolerar el trasplante en ausencia de drogas inmunosupresoras, sin desarrollar rechazo o pérdida del injerto. Estos pacientes se beneficiaran de la disminución de los efectos secundarios de la IS a nivel renal y cardiovascular.
2. Si existe una reposición de células endoteliales en el injerto hepático con células endoteliales con fenotipo del receptor, se podría facilitar el reconocimiento del injerto hepático como propio y así favorecer el proceso de tolerancia.
3. Dada cuenta de la importancia documentada de las células T reguladoras en el control de los procesos de obtención de tolerancia, el estudio de la evolución de estas subpoblaciones celulares a través de sus distintos marcadores (CD4, CD25, FoxP3) y ,en particular, de la expresión de FoxP3 en células mononucleares de sangre periférica, de forma prospectiva en pacientes que son sometidos a retirada de la IS, nos permitirá analizar el comportamiento de estas células T reguladoras durante el proceso de tolerancia. Además, será posible analizar las diferencias de expresión de estos marcadores o poblaciones celulares entre individuos que van a tolerar e individuos no tolerantes, lo que podría tener un valor pronóstico. Para poder validar estas hipótesis, nos planteamos, en consecuencia, los siguientes Objetivos: 1º. Retirar completamente los fármacos inmunosupresores en un grupo de pacientes seleccionados con trasplante hepático y examinar el posible impacto de dicha retirada sobre la función renal y diversos factores de riesgo cardiovascular. 2º. Analizar el quimerismo endotelial hepático antes y después de la retirada programada de IS en pacientes con trasplante hepático y su posible relación con la respuesta (Tolerancia o Rechazo) al injerto hepático.
3º. Evaluar de forma contínua y prospectiva el perfil dinámico de las células T reguladoras y la expresión de FoxP3 en células mononucleares periféricas durante la retirada progresiva de inmunosupresión, analizando si este perfil podría ayudar o no a identificar los pacientes que desarrollan posteriormente tolerancia operacional.
Pacientes y Método Se realizaron tres estudios en tres grupos de estos 22 pacientes. A) En el Grupo 1 (n=20 pacientes), analizamos la posibilidad real de poder retirar completamente la inmunosupresión y el impacto de dicha retirada sobre la función renal y distintos factores de riesgo cardiovascular (Estudio 1). B) En el Grupo 2 (n=5 pacientes), se analizó el quimerismo endotelial en el hígado antes y después de la retirada de la inmunosupresión y su relación con la respuesta (tolerancia o rechazo) en el injerto hepático (Estudio 2). C) En el Grupo 3 (n=12 pacientes), se estudió de forma prospectiva el perfil dinámico de las células T reguladoras y la expresión de FoxP3 en células mononucleares periféricas durante la retirada progresiva de inmunosupresión y se analizó si este perfil podría ayudar a identificar los pacientes que desarrollarían posteriormente tolerancia operacional (Estudio 3).
Resultados: En 8 de 20 pacientes (40%) se pudo retirar completamente la IS (Grupo Tolerante,T) permaneciendo sin IS hasta el último control entre 10 y 132 meses (media ± DE: 61± 39 meses; mediana: 47,5 meses). Los pacientes tolerantes mejoraron sus parámetros de riesgo cardiovascular como la presión arterial, los niveles de colesterol y triglicéridos y niveles de glucemia mejorando además la función renal. En 5 pacientes en los que se estudió el quimerismo de células endoteliales en el injerto hepático no pudimos relacionar dicho quimerismo con la presencia de tolerancia. En 5 pacientes tolerantes comparados con 7 no tolerantes se pudo observar un aumento de mRNA de FoxP3 antes de la retirada completa de inmunosupresión.
Conclusiones: 1. La retirada completa de inmunosupresión puede realizarse hasta en un 40% de pacientes seleccionados con trasplante hepático.
2. La tolerancia clínica operacional puede permanecer estable a largo plazo, al menos persistiendo hasta un periodo de 5 años.
3. En los pacientes con Tolerancia Clínica Operacional mejoran los parámetros de función renal y disminuyen los factores de riesgo cardiovascular, como son la hipertensión arterial, la hiperuricemia y la hipercolesterolemia y, además, se consigue un mejor control de la diabetes.
4. El quimerismo endotelial en el hígado trasplantado es un fenómeno frecuente y no está relacionado con la inducción de tolerancia en los pacientes con trasplante hepático durante la retirada completa de la inmunosupresión.
5. El incremento de células T reguladoras CD4+CD25high y del mRNA de FoxP3 se asocia a tolerancia operacional en los pacientes con trasplante hepático durante la retirada de inmunosupresión y este fenómeno, que acontece de forma precoz, antes de concluir la retirada completa de la inmunosupresión, no ocurre en los pacientes a los que no se puede retirar la inmunosupresión, por lo que podría utilizarse como test predictivo de los pacientes tolerantes.
