Computational approaches for the identification of putative therapeutic targets for pancreatic ductal adenocarcinoma

• Autores: Javier Perales Patón
• Directores de la Tesis: Fátima Al-Shahrour (dir. tes.), Alfonso Valencia Herrera (codir. tes.)
• Lectura: En la Universidad Autónoma de Madrid ( España ) en 2019
• Idioma: inglés
• Títulos paralelos:
  • Aproximaciones computacionales para la identificación de posibles dianas terapéuticas en el adenocarcinoma ductal de páncreas
• Tribunal Calificador de la Tesis: José Fernández Piqueras (presid.), Enrique Carrillo de Santa Pau (secret.), Núria Malats Riera (voc.), Patrick Aloy Calaf (voc.), Fátima Sánchez Cabo (voc.)
• Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Biociencias Moleculares por la Universidad Autónoma de Madrid
• Materias:
  • Ciencias de la vida
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: Biblos-e Archivo
• Resumen

  • La investigación contra el cáncer ha conseguido grandes avances en el desarrollo de nuevos tratamientos con mayor eficacia y especificidad. Sin embargo, algunos tipos de cáncer como el adenocarcinoma ductal de páncreas (PDAC, de sus siglas en inglés) todavía presentan dificultades para establecer regímenes farmacológicos efectivos. La biología computacional ha definido el paisaje de mutaciones accionables por fármacos y subtipos de tumores de PDAC con una potencial respuesta diferencial a tratamientos. Los últimos datos de genómica funcional y farmacogenómica en líneas celulares de cáncer ofrecen la oportunidad de identificar nuevas vulnerabilidades terapéuticas.

    El objetivo principal de esta tesis es la identificación de nuevas dianas con potencial terapéutico en PDAC mediante aproximaciones computacionales. Para ello, el transcriptoma de tumores primarios se diseccionó usando métodos computacionales. Primero, métodos de deconvolución permitieron separar la señal transcripcional de los distintos tipos celulares en el tejido de páncreas. Esto nos ha permitido seleccionar aquellas muestras que son representativas de la enfermedad, y redefinir los subtipos de tumores. Segundo, el agrupamiento jerarquizado de las líneas celulares de cáncer de páncreas junto con los tumores primarios permitió trasladar los datos farmacológicos de sensibilidad a los subtipos de tumores encontrados en los pacientes. De esta manera hemos definido el paisaje de sensibilidad diferencial entre los subtipos para una posible estratificación de los pacientes. Más allá de tratamientos contra el tumor primario, la metástasis representa otra diana terapéutica complementaria ya que es la causa principal de muerte en pacientes. En este contexto, hemos realizado un estudio piloto de medicina personalizada en un tumor altamente metastásico. Hemos secuenciado el transcriptoma de células individuales de un xenoinjerto derivado del tumor de un paciente para caracterizar los programas transcripcionales que gobiernan la metástasis y proponer fármacos que la interrumpan. El reposicionamiento de fármacos basado en la reversión del fenotipo transcripcional nos ha permitido proponer varios inhibidores como posibles tratamientos anti-metastásicos, que más tarde han sido validado en el propio modelo experimental. Finalmente, para hacer accesible los últimos datos de dependencias genéticas en cáncer y su investigación traslacional en terapia contra el cáncer, hemos desarrollado un nuevo método llamado vulcanSpot. VulcanSpot integra los datos masivos de dependencias genéticas con métodos computacionales de prescripción de fármacos utilizando asociaciones de fármacos conocidos y reposicionados para destapar posibles vulnerabilidades terapéuticas en cáncer.