Role of Emilin1 during melanoma progression and lymph node pre-metastatic niche formation

• Autores: Ana Isabel Amor López
• Directores de la Tesis: Héctor Peinado (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad Autónoma de Madrid ( España ) en 2019
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: Miguel Quintanilla Avila (presid.), María Yañez Mo (secret.), Inmaculada Navarro Lérida (voc.), Manuel Valiente Cortes (voc.), Roberto Doliana (voc.)
• Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Biociencias Moleculares por la Universidad Autónoma de Madrid
• Materias:
  • Química
    • Bioquímica
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: Biblos-e Archivo
• Resumen

  • Se ha descrito que los exosomas derivados del melanoma tienen un papel en la metástasis a los ganglios linfáticos, reforzando tanto la linfangiogénesis como la remodelación de la matriz extracelular. Varios estudios han demostrado que los exosomas de melanoma anidan en los ganglios linfáticos centinelas, promoviendo cambios en la expresión génica favoreciendo la metástasis del melanoma. Datos recientes obtenidos en nuestro laboratorio, respaldan que los exosomas derivados de células de melanoma participan activamente en la formación del nicho pre-metastásico en los ganglios linfáticos debido a una firma molecular específica. En esta tesis, postulamos que el microambiente de los ganglios linfáticos actúa como una presión selectiva, que selecciona fenotipos específicos que están favorecidos para metastatizar eficientemente. Por ello, en esta tesis hemos analizado si células de melanoma murino derivadas de metástasis en los ganglios linfáticos, presentan una firma molecular específica que favorece su metástasis. En nuestro análisis hemos seleccionado genes sobre-expresados y proteínas hiper-secretadas en un modelo derivado de metástasis a ganglios linfáticos. De estos candidatos, se seleccionó EMILIN1 debido a su relevancia en la funcionalidad de los vasos linfáticos. En nuestros estudios, hemos podido ver que EMILIN1 reduce la viabilidad celular y la migración de células de melanoma. En resumen, nuestros datos respaldan que EMILIN1 actúa como una proteína con propiedades similares a los supresores tumorales, tanto intrínseca como extrínsecamente, y su función se inactiva por su degradación y secreción en los exosomas. Es importante destacar que nuestros estudios in vivo demuestran que su sobre-expresión conduce tanto a una reducción del tamaño tumoral como de la metástasis. El análisis inmunohistoquímico llevado a cabo en muestras de pacientes de melanoma, mostró que su expresión se mantiene a lo largo de la progresión del melanoma, pero las células que expresan altos niveles de EMILIN1 se reducen en las lesiones metastásicas. En general, nuestro estudio demuestra un nuevo mecanismo implicado en la inactivación de EMILIN1 en el melanoma que favorece la progresión tumoral.