Cambios celulares y moleculares en el caudado putamen por la administración continua de morfina: influencia de la activación del receptor dopaminérgico d4

• Autores: Diana Suárez Boomgaard
• Directores de la Tesis: Alicia Rivera Ramírez (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad de Málaga ( España ) en 2013
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: Adelaida de la Calle Martín (presid.), Zaida Díaz Cabiale (secret.), María del Mar Romero Alemán (voc.), Kjell Fuxe (voc.), Antonio Rodríguez (voc.)
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• Resumen

  • El receptor dopaminérgico D4 (RD4) interacciona con el sistema opioide endógeno en el caudado putamen (CPu) bloqueando las alteraciones celulares y moleculares que se producen durante las fases iniciales del consumo de morfina (Fuxe et al., 2008; Gago et al., 2007; 2011). El objetivo de la presente tesis doctoral ha sido evaluar dicha interacción en un modelo de dependencia a este fármaco. En primer lugar se ha analizado el efecto del agonista del RD4, PD168,077, sobre las alteraciones producidas por morfina en el sistema dopaminérgico y opioide endógeno nigroestriatal y sobre la expresión de factores de transcripción c-Fos, FosB/DFosB y P-CREB en CPu, empleando técnicas de inmunohistoquímica, western blot, autorradiografía e hibridación in situ. Tanto la administración continua de morfina como del agonista del RD4 produjo un aumento de densidad del receptor mu opioide en los estriosomas del CPu sin afectar a la afinidad de este receptor, y dicho efecto se bloqueó cuando se coadministraron ambos fármacos. Ninguno de los tratamientos afectó a la expresión de ARNm de preproencefalina o prodinorfina en este núcleo. En cuanto al sistema dopaminérgico, la administración continua de morfina produjo un aumento de expresión de tiroxina hidroxilasa (TH) en la vía nigroestriatal, la regulación al alza de los receptores dopaminérgicos de la familia D1 y la regulación a la baja de los de la familia D2. La activación del RD4 bloqueó exclusivamente el aumento de TH producido por morfina. En CPu, tanto la administración continua de morfina como del agonista del RD4 produjo un aumento de núcleos inmunorreactivos para los factores de transcripción c-Fos, FosB/DFosB y P-CREB, no obstante este efecto se bloqueó con la coadministración de PD168,077 y morfina.

    En segundo lugar, se analizaron los cambios neuroplásticos asociados a las alteraciones descritas en la vía dopaminérgica nigroestriatal. Para ello se evaluó la proliferación celular en la zona subventricular y en la zona subgranular, la morfología de las neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra compacta, la expresión de proteínas sinapsina, sinaptofisina y espinofilina en el CPu y las características electrofisiológicas y morfológicas de las neuronas de proyección de este núcleo, mediante técnicas de inmunohistoquímica, western blot y patch-clamp. Después de la administración continua de morfina, los cuerpos celulares de las neuronas dopaminérgicas disminuyeron de tamaño y adquirieron formas más esféricas, lo que se contrarrestó con la coadministración de PD168,077 y morfina. En CPu, no se afectó la expresión de sinapsina I o sinaptofisina, aunque se produjo una disminución de la expresión de espinofilina con morfina que se bloqueó con la activación del RD4. La administración continua de morfina alteró la morfología del soma de las neuronas de proyección del CPu y provocó la retracción del árbol dendrítico y la disminución de la densidad de espinas dendríticas en estas neuronas, aunque no afectó a las propiedades intrínsecas o a la excitabilidad de la membrana plasmática. La activación del RD4 contrarrestó los efectos producidos por morfina y además potenció la arborización dendrítica y aumentó tanto la superficie del soma de las neuronas de proyección como el número de espinas de tipo thin. Además, la coadministración de PD168,077 y morfina alteró la conductancia de la membrana de estas neuronas.

    Por último, se evaluó el efecto del RD4 sobre la analgesia y la tolerancia producidas por morfina mediante el test de tail-flick. En este caso, la activación del RD4 no alteró el curso temporal de analgesia producida por morfina.

    Por tanto, en este trabajo se ha demostrado que el RD4 presenta un papel neuroprotector frente a los cambios neuroplásticos producidos en la vía dopaminérgica nigroestriatal asociados a la adicción a morfina, sin afectar a la capacidad analgésica de esta droga.