Estudio de los polimorfismos en los genes de trail y de sus receptores en pacientes con esclerosis múltiple
- Autores: Carlos López Gómez
- Directores de la Tesis: Laura Leyva Fernández (dir. tes.), Óscar Fernández Fernández (codir. tes.), José Pavía Molina (tut. tes.)
- Lectura: En la Universidad de Málaga ( España ) en 2013
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Francisca Sánchez Jiménez (presid.), Julia Béjar Alvarado (secret.), Elena Urcelay García (voc.), Victoria Eugenia Fernández Sánchez (voc.), Fuencisla Matesanz del Barrio (voc.)
- Materias:
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- Resumen
La Esclerosis Múltiple (EM) es la enfermedad neurológica crónica que más afecta a adultos jóvenes en paises occidentales. Es una enfermedad inflamatoria, desmielinizante y neurodegenerativa, en la que un diagnóstico precoz y la elección adecuada del medicamento ayuda a retrasar la progresión de la discapacidad. El IFN beta es uno de los fármacos más ampliamente usados en el tratamiento de la EM. No obstante, el IFN beta no tiene efectos óptimos en hasta un 50% de pacientes, por lo que se necesitan biomarcadores que permitan predecir la respuesta terapéutica a este medicamento. En este sentido, los genes de TRAIL y de sus Receptores son serios candidatos, por su demostrada implicación en la patogenia de la EM, así como en el mecanismo de acción del IFN beta.
En este trabajo se evaluaron los polimorfismos en los genes de TRAIL y de sus Receptores TRAILR-1, TRAILR-2, TRAILR-3 y TRAILR-4 en función de la susceptibilidad a la EM, edad de inicio de la enfermedad y respuesta terapéutica al IFN beta. Posteriormente, se evaluó la expresión génica de las diferentes isoformas de procesamiento alternativo de estos genes tras estimulación in vitro con IFN beta en función de la susceptibilidad a la EM y de la respuesta terapéutica al IFN beta. A partir de los resultados obtenidos, se extrajeron la siguientes conclusiones: - El alelo rs4894559 A en el gen de TRAIL, el alelo rs4872077 C en el gen de TRAILR-1, y el alelo rs1001793 G en el gen de TRAILR-2, se asocian a la susceptibilidad apadecer EM.
- La presencia combinada en un mismo individuo de los alelos G/T/A en estos tres polimorfismos respectivamente, disminuye considerablemente la susceptibilidad a padecer EM en comparación con el efecto de cada uno de ellos por separado.
- Los pacientes portadores del alelo de riesgo A en el polimorfismo rs4894559, en el gen de TRAIL, presentan una mayor expresión de las isoformas génicas de TRAIL en monocitos y linfocitos T.
- Los genotipos rs9314261 AA en el gen TRAILR-3, y rs7011559 GG en el gen TRAILR-4, se asocian con un retraso en la edad de inicio de la esclerosis múltiple.
- El genotipo CC en el polimorfismo rs20576 en el gen TRAILR-1 se asocia a una mejor respuesta terapéutica al IFN beta en la EM. Este polimorfismo se encuentra en una zona de regulación génica y solapa con sitios de unión a factores de transcripción. Los linfocitos T de pacientes portadores del alelo rs20576 C muestran una disminución de la expresión de TRAILR-1 a lo largo del primer año de tratamiento con IFN beta, alcanzando niveles significativamente menores de TRAILR-1 que los pacientes con genotipo AA.
- Los pacientes con EM sin tratamiento inmunomodulador, experimentan la misma regulación en la expresión de TRAIL y de sus receptores señuelos tras estimulación in vitro con el IFN beta que los sujetos sanos. Sin embargo, presentan cierta desregulación de los receptores proapoptóticos, ya que el estímulo in vitro con IFN beta es incapaz de regular al alza la expresión de TRAILR-1, y a la baja la expresión de ambas isoformas de TRAILR-2, tal y como ocurre en los controles.
- En general, y salvo casos aislados, el tratamiento a largo plazo con IFN beta per se no modifica significativamente la expresión de las isoformas de TRAIL ni de sus receptores en monocitos y linfocitos T, con respecto al momento previo al inicio del mismo.
- La expresión génica de TRAIL y de sus receptores en células mononucleares de sangre periférica tras el tratamiento a largo plazo con IFN beta no es un buen marcador de respuesta a este fármaco inmunomodulador. Sin embargo, la expresión de TRAILa en linfocitos T, TRAILb en linfocitos T CD4+ y TRAILR-4b en monocitos, antes del inicio del tratamiento inmunomodulador, posee un alto valor predictivo de la respuesta terapéutica al IFN beta.
