Molecular basis of type i tyrosinemia. Chemical modulators of fumarylacetoacetate hydrolase as potential therapeutic agents
- Autores: Iratxe Macías García
- Directores de la Tesis: Ana María Zubiaga Elordieta (dir. tes.), Óscar Millet Aguilar-Galindo (dir. tes.)
- Lectura: En la Universidad del País Vasco - Euskal Herriko Unibertsitatea ( España ) en 2019
- Idioma: inglés
- Tribunal Calificador de la Tesis: Ángel Luis Pey Rodríguez (presid.), Arturo Muga Villate (secret.), Margarida Gairí Tahull (voc.)
- Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Biología Molecular y Biomedicina / Molecular Biology and Biomedicine por la Universidad del País Vasco/Euskal Herriko Unibertsitatea
- Materias:
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- Resumen
La tirosinemia hereditaria tipo I es un trastorno autosómico recesivo causado por la deficiencia de la enzima fumarolacetoacetato hidrolasa (FAH). La deficiencia de FAH conduce a la acumulación celular de metabolitos tóxicos que incluyen principalmente, succinilacetona (SA), maleylacetoacetate (MAA) y fumarylacetoacetate (FAA) en muchos tejidos corporales. El hígado y el riñón son los dos órganos más afectados por este trastorno, y el desarrollo del carcinoma hepatocelular es el síntoma principal. En este proyecto, hemos investigado biofísica y bioquímicamente el papel de la estabilidad en la proteína WT FAH junto con un conjunto representativo de 19 mutaciones missense encontradas en pacientes con HT1. Nuestros hallazgos indican que tanto la estabilidad termodinámica como la cinética juegan un papel clave en las enfermedades. Asimismo, esta información mecanística allana el camino para el desarrollo de nuevas terapias basadas en la estrategia de chaperonas farmacológicas para hacer frente a esta grave enfermedad. Además, a través de varios cribados, hemos identificado 17 moléculas pequeñas que son capaces de modular la actividad catalítica de la enzima FAH.
