The hunt for cancer genes
- Autores: Hana Sušak
- Directores de la Tesis: Stephan Ossowski (dir. tes.)
- Lectura: En la Universitat Pompeu Fabra ( España ) en 2017
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Roderic Guigó Serra (presid.), Fran Supek (secret.), David Torrents Arenales (voc.)
- Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Biomedicina por la Universidad Pompeu Fabra
- Materias:
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- Resumen
Los distintos proyectos internacionales de secuenciación de cáncer llevados a cabo en los últimos años han generado completos catálogos de alteraciones encontradas en los genomas tumorales, así como información de variantes germinales para miles de individuos. En esta tesis describimos dos métodos estadísticos aprovechando estas bases de datos para entender mejor la iniciación y la progresión de los tumores, y la contribución de variantes genéticas al riesgo de desarrollar cáncer a lo largo de la vida. El primer método, llamado cDriver, se basa en un modelo de inferencia Bayesina que utiliza múltiples señales de selección positiva que ocurre en los genomas tumorales para predecir los genes conductores del cáncer. En este método, hemos incluido la fracción de células tumorales como nueva señal de la selección positiva a nivel celular. Esta se basa en la hipótesis de que las células que adquieren mutaciones ventajosas adicionales proliferarán y expandirán clonalmente más rápidamente. Para evaluar cDriver, éste se comparó con los métodos más utilizados para la predicción de genes driver actuales. El análisis se llevó a cabo con conjuntos de datos de tres cánceres diferentes y los resultados fueron iguales o mejores que los obtenidos por las herramientas más competitivas en el tema. El segundo método, llamado REWAS, es un marco de trabajo para el estudio de asociación de variantes raras (RVAS) con el objetivo de mejorar la identificación de los genes de predisposición al cáncer. Sin embargo, REWAS se puede aplicar a cualquier estudio caso-control de enfermedades complejas. Por otra parte, además de integrar métodos RVAS bien establecidos, hemos desarrollado un nuevo método de inferencia Bayesiana RVAS (BATI) basado en Integrated Nested Laplace Approximation (INLA). También demostramos que BATI muestra mejores resultados que otros métodos en datos simulados con ruido de fondo real, especialmente cuando el contexto biológico (p.e. variantes con impacto funcional) está disponible o cuando las variantes de riesgo explican en total poca varianza fenotípica. Ambos métodos desarrollados durante mi tesis tienen el potencial de facilitar la medicina y la oncología personalizada mediante la identificación de nuevas dianas terapéuticas y la predisposición genética que facilite la prevención y el diagnóstico precoz del cáncer.
