Resumen de Genomic, metabolomic and growth modifications on colon cancer cells triggered by natural polyphenolics (influencia de polifenoles naturales sobre la genómica, metabolómica y crecimiento de células de cáncer de colon)
El objetivo general de esta tesis doctoral es la caracterización del efecto de compuestos polifenólicos y de fibra alimentaria rica en polifenoles sobre modelos de cáncer de colon in vitro e in vivo. Se ha evaluado el efecto antiproliferativo, genómico y metabolómico de extractos polifenólicos y fibra dietética rica en polifenoles antioxidantes, para poder aplicarlos ya sea como suplementos nutricionales y preventivos en pacientes con alta predisposición a padecer cáncer, o bien como agentes antitumorales en cánceres ya establecidos. Con esta finalidad se han utilizado modelos in vitro de colon y modelos in vivo tanto de ratones sanos como de ratones APC Min los cuales presentan una predisposición a desarrollar poliposis debida a una mutación en el gen APC. En los tres primeros capítulos de esta tesis se ha puesto de manifiesto en líneas tumorales de colon que a mayor grado de galoización y polimerización de las proantocianidinas como componentes mayoritarios de las fracciones, éstas presentaban una mayor capacidad antiproliferativa y de inducción de apoptosis, acompañada de un arresto en la fase S por parte de las fracciones de Hamamelis virginiana y en la fase G2 del ciclo celular por parte de las fracciones procedentes de Vitis vinífera y Pinus pinaster. Además, a mayor grado de galoización y polimerización, las fracciones presentaron una mayor capacidad de transferencia de electrones y con ello mostraron ser mejores neutralizantes de radicales hidroxilo y superóxido. En el capítulo cuarto se profundiza mediante perfiles genómicos y cambios a nivel metabólico, en la capacidad de protección de la fibra antioxidante de uva frente al desarrollo de carcinogénesis en mucosa de colon de ratón C57BL/6J. Mediante la técnica de microarrays se observó que la fibra alimentaria indujo perfiles de expresión génica de protección al desarrollo de carcinogénesis en mucosa de colon, actuando como agente bloqueador mediante la sobreexpresión de enzimas de fase I (como citocromos) y de fase II del mecanismo de defensa de biotransformación de xenobióticos. La fibra alimentaria también moduló genes relacionados con la repación del DNA y la apoptosis e indujo la sobreexpresión de genes relacionados con la supresión de tumores y la infraexpresión de oncogenes. En cuanto al análisis metabólico, se observaron cambios significativos en varios metabolitos del metabolismo energético. Por último en el capítulo quinto de esta tesis se evaluó la capacidad de inhibición de la poliposis intestinal en modelos de ratón APCMin por parte de la fibra antioxidante de uva. Se observó que a las mismas concentraciones de la fibra evaluadas en el modelo de ratón sano se produjo una inhibición de la poliposis intestinal del 85% en ratones APC Min. Así, la tesis proporciona una visión integral de los efectos de los polifenoles (extractos y fibra dietética) que incluye la regulación genómica y metabólica, así como los efectos en el crecimiento celular. El resultado es un enfoque original y potencialmente útil para el diseño racional de nuevas estrategias antitumorales y/o quimiopreventivas, además del desarrollo de terapias complementarias efectivas y seguras en la quimioprevención de procesos de cáncer colorrectal.
