Valor predictivo de la topoisomerasa ii alfa en el beneficio de las antraciclinas en cancer de mama

• Autores: Edurne Arriola
• Directores de la Tesis: Agustin Escobedo Sánchez (dir. tes.), Abelardo Moreno Carazo (codir. tes.)
• Lectura: En la Universitat de Barcelona ( España ) en 2008
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: Josep Ramon Germà Lluch (presid.), Xavier García del Muro Solans (secret.), Joan Albanell Mestres (voc.), Ignacio Tusquets Trias de Bes (voc.), Josep Maria Corominas Torres (voc.)
• Materias:
  • Ciencias médicas
    • Ciencias clínicas
      • Oncología
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• Resumen

  • Introducción: Las antraciclinas son fármacos que forman parte del tratamiento quimioterápico adyuvante estándar en cáncer de mama. A pesar de que ofrecen un beneficio de entre un 4-20% en la supervivencia global de las pacientes, son drogas no exentas de efectos secundarios que empeoran la calidad de vida de las pacientes. Es por esto, relevante, identificar factores predoctores del beneficio de estos fármacos para evitar toxicidades innecesarias a las pacientes que no se beneficiarán de su uso. Diversos estudios clínicos han demostrado una asociación de la amplificación y/o sobreexpresión del oncogén HER2 con el beneficio de las antraciclinas. Sin embargo, no existe interacción biológica entre dicho marcador y el fármaco. Topoisomerasa II alfa (TOP2A) es un gen que codifica una proteína implicada en la alteración de la estructura terciaria del ADN y es asimismo, una diana molecular de las antraciclinas (también llamadas, inhibidores de la TOP2A). Los genes de HER2 y la topoisomerasa II alfa se encuentran próximos en el brazo largo del cromosoma 17 y con frecuencia, se coamplifican en cáncer de mama. Hipótesis: La amplificación de la topoisomerasa II alga es el factor predictor del beneficio de las antraciclinas en el cáncer de mama. Objetivos: 1. Evaluar el papel de HER2 y de TOP2A en la predicción de respuesta a la adriamicina en el cáncer de mama precoz. 2. Evaluar la influencia en la supervivencia de la amplificación de topoisomerasa II alfa en pacientes tratadas con antraciclinas en adyuvancia. 3. Estudiar la estructura del amplicón de HER2 y TOP2A mediante arrays de hibridación genómica comparativa. Resultados: 1. La amplificación/sobreexpresión de HER2 no predice la respuesta tumoral patológica en las pacientes tratadas con antraciclinas. La amplificación de TOP2A no es un factor predictivo independiente de respuesta patológica a las antraciclinas. Sin embargo, aquellos tumores que presentan coamplificación de HER2/TOP2A, presentan un porcentaje mayor de cambios atribuibles a adriamicina (respuesta patológica) que los tumores sin la coamplificación. La falta de predicción de estos parámetros, específicamente de la amplificación de TOP2A podría ser un factor predictivo del beneficio de las antraciclinas en el tratamiento adyuvante de las pacientes con carcinomas de mama HER2 positivos. Las pacientes tratadas con estas drogas en adyuvancia y con coamplificación de HER2/TOP2A presentan una mejor evolución y supervivencia. Es necesario validar estos hallazgos en estudios prospectivos. 3. La expresión de la topoisomerasa II alfa es más prevalente que la amplificación y está íntimamente ligada a la proliferación y ciclo celular. No es, por tanto, un parámetro útil para la selección de candidatas al tratamiento con antraciclinas, ni permite predecir los casos con amplificación de TOP2A. 4. La determinación del número de copias del cromosoma 17 es útil en los casos en los que HER2 y TOP2A muestra niveles bajos de amplificación. En los casos de niveles elevados de amplificación, los resultados no cambian al realizar la ratio. 5. La estructura del aplicon de HER2 en el brazo largo del cromosoma 17 es muy compleja. En los casos de coamplificación HER2/TOP2A existen un mayor número de genes potencialmente relevantes coamplificados juntos con estos dos genes. CASC3, CDC6, RARA, y SMARCE1 son los genes con unos niveles de expresión superiores en los tumores que presentan coamplificación de HER2/TOP2A. Conclusión: La amplificación de TOP2A puede predecir un beneficio diferencial de la antraciclinas en cáncer de mama precoz en tumores HER2 positivos.