Resumen de Mecanismos fisipatológicos que regulan el aumento del tono vascular en la cirrosis hepática: papel del cofactor de la enos
Las complicaciones de la hipertensión portal son la mayor causa de muerte en pacientes con cirrosis. Es la razón por cual muchos esfuerzos de investigación han sido direccionados hacia la investigación de los mecanismos implicados en el desarrollo de la hipertensión portal. Entre estos, la biodisponibilidad reducida de NO en la circulación intrahepática es conocida como uno de los principales mediadores que promueve la disfunción endotelial que induce el incremento de la resistencia vascular intrahepática. Por esta razón el objetivo general de la presente tesis ha sido estudiar la implicación del cofactor de la NOS, la tetrahydrobiopterina (BH4), como factor responsable de la disminución en la biodisponibilidad de ON y en consecuencia, como modulador de la disfunción endotelial del hígado cirrótico.
En el primer estudio han sido investigados los niveles intrahepáticos de la tetrahidrobiopterina, la expresión génica y el funcionamiento de las enzimas esenciales para su síntesis y la regulación de la misma. También se han evaluado la función endotelial de los hígados cirróticos y el efecto de la suplementación aguda por vía intraportal con tetrahidrobiopterina sobre la biodisponibilidad de NO y la resistencia intrahepática.
En el segundo estudio se han valorado el efecto de la suplementación con BH4 durante 3 días en ratas con cirrosis e hipertensión portal sobre los parámetros hemodinámicos hepáticos y sistémicos. Un otro objetivo ha sido definir la importancia de una deficiencia de BH4 como modulador de la actividad de la eNOS y del tono vascular hepático en ratas control mediante el modelo experimental de deficiencia hepática de BH4 basado en la administración de un inhibidor selectivo para la enzima limitante en su síntesis, la GTPCHI.
Los cambios hemodinámicos han sido caracterizados, a nivel intrahepático a través de estudios en el modelo de hígado aislado y perfundido, mientras que a nivel de circulación sistémica se han utilizado los estudios in vivo. La biodisponibilidad de NO se evaluó tanto en el modelo experimental en rata control como en las ratas cirróticas suplementadas con tetrahidrobiopterina.
Los resultados de la presenta tesis contribuyen al conocimiento a nivel básico de los mecanismos fisiopatológicos implicados en el aumento de resistencia intrahepática en cirrosis con posibles consecuencias a nivel terapéutico. Se aportan evidencias a favor del papel decisivo del cofactor de la eNOS, la BH4, modulando la circulación intrahepática en la hipertensión portal apoyando el estudio avanzado para su utilización como medicación adyuvante en esta importante complicación de la cirrosis, sugiriendo que podría representar un nuevo enfoque terapéutico para mejorar la hemodinámica hepática y sistémica en la cirrosis.
