El transportador de nucleósidos de alta afinidad hcnt1: papel en la terapia antiviral y antitumoral

• Autores: Pedro Javier Cano Soldado
• Directores de la Tesis: Marçal Pastor Anglada (dir. tes.), Javier Casado Merediz (codir. tes.)
• Lectura: En la Universitat de Barcelona ( España ) en 2008
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: Antonio Sánchez Pozo (presid.), Adela Mazo Sánchez (secret.), Sonia Fernández Veledo (voc.), Javier Martínez (voc.), José Manuel Siverio Expósito (voc.)
• Materias:
  • Ciencias de la vida
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• Resumen

  • Los análogos de nucleósidos son ampliamente utilizados como fármacos en la terapia antitumoral y antiviral. Para que estas moléculas ejerzan su actividad necesitan ser transportadas al interior de la célula, por tanto, éste es un paso limitante en su bioasequibilidad y subsiguiente acción. El carácter hidrofílico de estas moléculas hace que necesiten de transportadores específicos para su internalización. Los transportadores responsables de la captación de estos fármacos derivados de nucleósidos son los transportadores de nucleósidos. Estos transportadores de nucleósidos se dividen en dos grandes familias dependiendo de sus características cinéticas y termodinámicas. La familia SLC29 (transportadores equilibrativos de nucleósidos) que permiten la entrada de nucleósidos a través de la membrana plasmática a favor del gradiente de concentración y, la familia SLC28 (transportadores concentrativos de nucleósidos) que son proteínas dependientes del gradiente transmembrana de sodio, que contribuyen a la acumulación intracelular de nucleósidos con un gasto de energía asociado. Los miembros de esta última familia se clasifican en función de su especificidad de sustrato, así, el transportador CNT1 tiene preferencia por nucleósidos pirimidínicos, CNT2 por nucleósidos púricos y el transportador CNT3 muestra una amplia especificidad, transportando tanto nucleósidos pirimidínicos como púneos. La relación entre los transportadores de nucleósidos y la respuesta quimioterapéutica ha sido ampliamente descrita, de hecho, la expresión de estos transportadores condiciona la respuesta terapéutica. El hecho de que algunos de los fármacos derivados de nucleósidos sean derivados pirimidínicos convierten al transportador CNT1 en un buen candidato para su internalización. Por este motivo, nos planteamos estudiar el papel de este transportador en la terapia antiviral y antitumoral, estudiando la interacción de antivirales derivados de nucleósidos con el transportador hCNTi, el papel de este transportador en la sensibilidad al profármaco 5'DFUR y el análisis de polimorfismos de hCNTI El desarrollo de estos tres objetivos nos ha permitido obtener los siguientes resultados: el transportador de nucleósidos hCNTI juega un papel importante en la biodisponibilidad y respuesta a fármacos antitumorales, incluso es capaz de compensar la pérdida de la función equilibrativa en el tratamiento quimioterapéutica También hemos descrito diferentes motivos que se encuentran implicados en la interacción del transportador hCNTI con el nucleósido/catión. Así, el grupo 3'-hidroxilo del azúcar resulta ser un determinante crucial en el reconocimiento y eficiente translocación del nucleósido por los transportadores de nucleósidos. Por otro lado, el aminoácido serina en la posición 546 de la secuencia de hCNTI podría estar involucrado en la unión al ión sodio, alterando de este modo el mecanismo de translocación.