Paperl i regulació de la dinàmica mitocondrial en múscul esquelètic (papel y regulación de la dinámica mitocondrial en músculo esquelético)

• Autores: Marc Liesa
• Directores de la Tesis: Antonio Zorzano Olarte (dir. tes.)
• Lectura: En la Universitat de Barcelona ( España ) en 2008
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: Diego Haro Bautista (presid.), Marta Giralt i Oms (secret.), Antonio Vidal Puig (voc.), Marta Camps Camprubi (voc.), Manuel Rojo Ortiz de Lanzagorta (voc.)
• Materias:
  • Química
    • Bioquímica
      • Genética bioquímica
      • Procesos metabólicos
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• Resumen

  • Hasta el momento, diferentes estudios demuestran que deficiencias en la actividad mitocondrial pueden contribuir a la resistencia a la insulina en músculo esquelético, y, en consecuencia, al desarrollo de un cuadro de diabetes de tipo 2. Existen diferentes tipos de fibra muscular según su capacidad oxidativa y/o actividad mitocondrial, las cuales generalmente se pueden clasificar según la siguiente correlación: contracción lenta y oxidativa; contracción rápida y glicolítica. Diferentes evidencias han demostrado que las fibras de contracción lenta y oxidativas (mayor actividad mitocondrial) son más sensibles a la acción de la insulina. Puesto que Mfn2 es una proteína que regula la actividad mitocondrial y que su expresión se encuentra reducida en músculo esquelético de pacientes diabéticos de tipo 2, decidimos estudiar si la represión de Mfn2 inducía cambios en el tipo de fibra muscular en un modelo in vitro de diferenciación muscular (línia de mioblastos C2C12 que diferencian a células musculares o miotubos). Hemos observado que la represión específica de Mfn2 promueve la diferenciación de los mioblastos C2C12 a miotubos con una mayor expresión de genes de fibras de contracción rápida y glicolíticas (ya que aumenta la expresión de la proteína MHC llb específica de este tipo de fibras, entre otras proteínas). Este fenotipo es específico de la inhibición de la fusión mitocondrial mediante la disminución de Mfn2, ya la activación o la inhibición de la fisión mitocondrial mediante sobreexpresión de Drp1, o un mutante dominante negativo de la misma, no afecta la expresión de estos genes musculares. En paralelo, también se han identificado que el coactivador de receptores nucleares PGC-10 (que también presenta una disminución de su expresión en músculo esquelético de pacientes diabéticos de tipo 2) regula la transcripción de Mfn2 en células musculares. Esta regulación es suficiente para modular el balance de fusión mitocondrial. Así pues, un incremento en la expresión de PGC-1p activa la tasa de fusión mitocondrial en mioblastos C2C12. En conclusión, en esta tesis se han identificado reguladores de la expresión de Mfn2 y la relevancia de su actividad en la diferenciación muscular.