Resumen de Regulación del receptor lrp-1 por los factores de transcripción srebps. Implicaciones en el proceso aterosclerótico
Estudios immunohistoquímicos realizados en diferentes modelos animales y humanos indican que existe una sobreexpresión del receptor "Low density lipoprotein receptor-related protein" (LRP-1) en las lesiones ateroscleróticas avanzadas de la pared vascular. El LRP-1 une e internaliza las LDL modificadas por agregación (LDLag) dando lugar una gran acumulación de colesterol esterificado. Las LDL aumentan la expresión del LRP-1 y concomitantemente reducen la expresión del receptor de LDL y del factor de transcripción SREBP-2 (sterol regulatory binding protein-2). El objetivo de este trabajo de tesis fue identificar el mecanismo molecular implicado en la regulación del LRP-1 por las LDL e investigar el papel que juegan las distintas isoformas de SREBPs en dicha regulación. Así los resultados obtenidos demostraron que la inhibición especifica de SREBP-1 y SREBP-2 gracias al tratamiento con RNA de interferencia aumenta de forma significativa la expresión proteica del LRP-1. Además, la sobreexpresión de la forma activa de SREBP-1a y SREBP-2, pero no SREBP-1c disminuye la expresión del LRP-1 en CMLV y en HeLa. Tanto los ensayos de retardo en gel como los de Inmunoprecipitación por cromatina (ChIP) demuestra que SREBP-1 y SREBP-2 son capaces de unirse a otros dos elementos de respuesta a esteroles (SRE): SRE-A (-1023 a -1008), SRE-B (-124 a -110) además del ya descrito, SRE-C (+225 a +233). Además en células expuestas a LDL agregadas se ve disminuido específicamente el reclutamiento de SREBP-2 al promotor en CMLV y en HeLa. Los ensayos de actividad transcripcional revelan que las LDLag no son capaces de aumentar la actividad transcripcional del doble mutante BC pero si del AC y AB.
Estos resultados muestran que la inducción que las LDLag ejercen sobre el LRP1 esta mediada por la isorma SREBP2 a través de los elementos de respuesta a esteroles SRE-A (-1023 a -1008), SRE-B (-124 a -110), SRE-C (+225 a +233) presentes en el promotor del LRP1.
