Resumen de Papel de los receptores de adenosina, de la efecto-adenosina desaminasa y del cd26 en la fisiopatología del sistema cardiovascular
La adenosina ejerce numerosos efectos beneficiosos en el sistema cardiovascular, debidos en parte a su incorporación a la célula y también a su interacción con los receptores de adenosina. Existen muy pocos datos moleculares, además de controvertidos que hagan referencia a una clara distribución en el corazón de los receptores de adenosina y de la ecto-ADA. enzima encargada de su degradación.
En esta Tesis se determina por vez primera la expresión de los receptores A1 y A2A, de adenosina en las fibras musculares de corazón de rata. La activación de estos receptores produce una redistribución de los receptores sugiriendo que son capaces de clusterizar e internalizarse. Además, la ecto-ADA y los estos receptores sólo codistribuyen en los discos intercalares (conexiones entre células).
En los últimos años los avances en la terapia de las arritmias cardíacas han sido decepcionantes dado que el uso de drogas bloqueantes de los canales iónicos tienden a aumentar en lugar de reducir la mortalidad debida a arritmias. Entre los resultados se demuestra por primera vez en corazón humano que las fibras auriculares y los cultivos primarios de cardiomiocitos también expresan los receptores A1 y A2A de adenosina. Estos receptores codistribuyen parcialmente con el receptor de rianodina y colocalizan totalmente con la ¿-actinina. Los resultados obtenidos prueban, además, que el receptor A2A de adenosina es una molécula capaz de regular los canales iónicos responsables de los sparks y las ondas de Ca2+ en aurículas fibriladas, demostrando así un importante papel de este receptor en la terapia contra la fibrilación auricular, la arritmia cardíaca más común.
En el último capítulo se demuestra que la estimulación del receptor A2A promueve la proliferación de las células endoteliales HUVEC y la adhesión de linfocitos T a estas células. Además, la interacción ADA/CD26 presenta un papel relevante y específico en la adhesión de linfocitos T humanos a monocapas de células endoteliales humanas, pudiendo ser además, un fenómeno involucrado en las primeras etapas de la adhesión de las células T a las células endoteliales.
El conjunto de resultados presentados en esta Tesis permite avanzar en el conocimiento de los mecanismos moleculares que median la acción de la adenosina en corazón. Los resultados también demuestran un papel de la adenosina en la regulación de fenómenos de adhesión celular relevantes en diferentes patologías. Un denominador común en la regulación de la adhesión celular, de la proliferación endotelial y de los flujos iónicos en pacientes con fibrilación auricular son los receptores A2A de adenosina. Por lo tanto, los receptores A2A se erigen como una diana terapéutica de gran potencial en el caso de fibrilación auricular y en enfermedades en las que un exceso de adhesión celular y/o de proliferación endotelial tenga un papel relevante.
