Estudi computacional de la interacció de compostos antitumorals amb microtúbuls i tubulina
- Autores: Oriol Pineda Martinez
- Directores de la Tesis: Jaume Vilarrasa Llorens (dir. tes.)
- Lectura: En la Universitat de Barcelona ( España ) en 2007
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Hugo Kubinyi (presid.), Anna Maria Costa Arnau (secret.), José Fernando Díaz Pereira (voc.), Paul Lloyd-Williams (voc.), Ian Paterson (voc.)
- Materias:
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- Resumen
La división celular representa una buena diana terapéutica en la lucha contra el cáncer, debido a la rápida multiplicación de las células tumorales. El equilibrio entre la forma libre y agregada de la proteina tubulina tiene un papel importante en este proceso. El objetivo de esta tesis es el uso de técnicas computacionales para el diseño de nuevos compuestos antitumorales y el estudio de sus interacciones con la tubulina y los microtúbulos.
En el primer capítulo de esta Tesis se realizó el diseño de análogos de laulimalida estabilizadores de microtúbulos, mediante el uso de un modelo simplificado del centro de unión del taxol a la tubulina. Después de evaluar virtualmente mas de 700 análogos, se identificaron un conjunto de 9 compuestos con una actividad calculada de dos órdenes de magnitud superior al compuesto de partida y estructuralmente mas sencillos. A continuación nos propusimos desarrollar un nuevo modelo de receptor, pero el descubrimiento del hecho que la laulimalida no interacciona en el centro del taxol nos hizo abandonar esta linia de investigación.
Nos propusimos encontrar el centro de unión de la laulimalida. Las técnicas de docking no ofrecieron los resultados esperados, así que se cambió la estrategia de búsqueda. Mediante simulaciones de dinámica molecular, se consiguió localizar el centro buscado en la subunidad alfa de la tubulina, debajo del bucle B9-B10. El centro así encontrado es coherente con los datos experimentales disponibles en la literatura.
A continuación, se modelaron los diferentes aductos covalentes de la ciclostreptina y de sus derivados cloroacetilados con aminoácidos de la tubulina, localizados en el canal de entrada de fármacos al centro del taxol. El modelado efectuado permitió identificar un nuevo centro activo en la tubulina, el centro en el poro de tipo I de los microtúbulos, así como explicar los diferentes aductos observados.
Finalmente, se completó el trabajo con el desarrollo de un método computacional para evaluar la capacidad de un conjunto de 47 compuestos citotóxicos para interaccionar con la tubulina. Se identificaron un total de 8 estabilizadores y 6 desestabilizadores de microtúbulos.
