Una metodologia general per a la síntesi enantioselectiva de decahidroquinolines substituïdes. Síntesi biomimètica de l¿alcaloide (-)-pumiliotxina c
- Autores: Robert Fabregat Fuentes
- Directores de la Tesis: Mercedes Amat Tusón (dir. tes.), Rosa Griera Farrés (codir. tes.)
- Lectura: En la Universitat de Barcelona ( España ) en 2009
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Rafael Suau Suárez (presid.), Jorge Gracia Ferrer (secret.), Angel Messeguer Peypoch (voc.)
- Materias:
- Texto completo no disponible (Saber más ...)
- Resumen
En aquesta tesi doctoral s'ha descrit una metodologia general per a la síntesi enantioselectiva de decahidroquinolines diversament substituïdes que ha culminat amb la síntesi biomimètica de l'alcaloide cis-195A i del seu diastereòmer 2-epi-ent-cis-195A.
Els alcaloides que contenen un nucli de decahidroquinolina es van aïllar inicialment de les secrecions cutànies de granotes de la família neotropical Dendrobatidae. Actualment es coneixen més de 50 alcaloides decahidroquinolínics aïllats de fonts amfíbies de les quals la decahidroquinolina cis-195A, aïllada el 1969 i formalment denominada com a pumiliotoxina C, és el membre més representatiu. Aquest grup d'alcaloides posseeix, com a característica estructural comuna, la presència de substituents carbonats de diferent longitud i funcionalització en les posicions 2 i 5. En les darreres dècades també s'han pogut detectar nous compostos decahidroquinolínics 2,3,5-trisubstituïts (lepadines) en algunes espècies marines de tunicats i cucs plans que han mostrat una important activitat citotòxica envers cèl¿lules cancerígenes humanes. Mitjançant l'aplicació de la metodologia sintètica desenvolupada en el nostre grup de recerca, hem estat capaços d'accedir de forma enantioselectiva a aquest esquelet decahidroquinolínic amb un alt grau de funcionalització.
En el segon capítol es descriuen els treballs previs realitzats en el context del Màster Experimental en Ciències Farmacèutiques que van permetre sintetitzar lactams tricíclics quirals derivats de la reacció de ciclocondensació de l'(R)-fenilglicinol amb compostos 1,5-policarbonílics. Posteriorment aquesta reacció es va optimitzar prenent com a producte de partida compostos derivats del 6-oxociclohexenpropionat. L'interès d'aquests lactams tricíclics ens dugué a profunditzar en l'estudi de la seva preparació estereoselectiva amb substituents carbonats de naturalesa diversa en posició C-8. Així doncs, la preparació de derivats del 6-oxociclohexenpropionat diversament substituïts en C-2 mitjançant reaccions d'addició-eliminació i acoblaments de B-alquil Suzuki-Miyaura a partir del 2-bromo-6-oxociclohexenpropionat de metil, ens permeté accedir a un gran nombre de lactams tricíclics quirals precursors sintètics de diversos productes naturals.
En el tercer capítol s'estudia l'aproximació enantioselectiva a decahidroquinolines substituïdes en C-5. Inicialment es va dur a terme, d'una banda, la reducció de l'enllaç C-O de l'anell d'oxazolidina i el carbonil lactàmic en presència d'un hidrur i, d'altra banda, la hidrogenació catalítica per a desbenzilar l'amina i reduir el doble enllaç endocíclic. No obstant això, el moment emprat per a dur a terme la hidrogenació d'aquest doble enllaç va resultar ser determinant en l'estereoselectivitat de la formació de l'estereocentre de la posició C-5 deixant palès que la rigidesa estructural dels lactams tricíclics esdevé imprescindible per a poder discriminar selectivament una de les dues possibles cares diastereotòpiques en interaccionar amb l'hidrogen. Posteriorment també ens vam plantejar l'accés a 5-alquil-2-oxodecahidroquinolines ja que, d'aquesta forma, el carbonil lactàmic present a la molècula permetria la introducció de substituents en la posició C-2 del compost bicíclic per tal d'accedir a decahidroquinolines 2,5-disubstituïdes.
En el quart capítol es descriu la metodologia emprada per tal de dur a terme l'aproximació enantioselectiva a alcaloides decahidroquinolínics. En la primera part s'estudien diferents vies per a introduir substituents sobre el carbonil dels lactams tricíclics, mitjançant reaccions de contracció de sulfur d'Eschenmoser i d'acoblament amb els corresponents triflat derivats, i grups hidroxils en C-6 per a poder accedir a la funcionalització present en les lepadines.
En la segona part del capítol es presenta una aproximació biomimètica enantioselectiva de l'alcaloide decahidroquinolínics cis-195A en què la hipotètica etapa clau de la biosíntesi és mimetitzada amb l'ús d'(R)-fenilglicinol com a font latent quiral d'amoni en una doble reacció de ciclocondensació. Tot i que no hi ha estudis concloents pel que fa a la biosíntesi d'aquestes toxines, hi ha hagut especulacions sobre la seva possible derivació de la ruta dels policètids mitjançant aminociclació de policarbonils intermedis. A més, una modificació en l'ordre de la seqüència de reaccions, va conduir de manera enantioselectiva a la decahidroquinolina ent-2-epi-cis-195A esdevenint, per tant, un procediment versàtil per a la síntesi diastereodivergent d'alcaloides decahidroquinolínics 2,5-disubstituïts en forma enantiopura.
Per últim, en el context dels estudis realitzats en el nostre grup en l'aproximació enantioselectiva a productes naturals derivats de la piperidina, en el cinquè capítol es du a terme la preparació de l'(S)-1,6,7,8,9,9a-hexahidroquinolizin-4-ona, intermedi emprat en la síntesi d'alcaloides aïllats de plantes del gènere Lycopodium i Lupinus, i potencial precursor en la síntesi enantioselectiva d'una gran varietat d'alcaloides quinolizidínics.
