Resumen de Inhibició dels receptors de igf-i i egf en models de càncer de pàncrees humà
El càncer de pàncrees és una de les neoplàsies amb una major taxa de mortalitat. Actualment, el fàrmac d'elecció pel tractament del càncer de pàncrees és la gemcitabina. El tractament individual amb gemcitabina es tradueix en beneficis en la qualitat de vida dels pacients i comporta una toxicitat acceptable. No obstant, tan sols representa un increment de l'esperança de vida de poc més d'un mes respecte el 5-fluorouracil, el tractament estàndard de l'adenocarcinoma pancreàtic durant molts anys. Per aquest motiu, s'han iniciat nombrosos estudis basats en l'ús de combinacions terapèutiques dirigides a potenciar l'efectivitat de la gemcitabina. D'altra banda, la disponibilitat de mostres tumorals pancreàtiques per a estudis preclínics és molt limitada. Per aquest motiu és molt important disposar de bons models biològics permanents que permetin avançar en l'estudi del càncer de pàncrees. En base a tots aquests antecedents, l'objectiu general que ens hem plantejat en aquesta tesi ha estat la millora en la recerca preclínica del tractament del càncer de pàncrees humà mitjançant l'ús de models in vivo potencialment més representatius i predictius de la resposta a teràpies basades en la inhibició dels receptors de la familia del EGF i la seva potenciació in vitro per combinació amb inhibidors del IGF-IR. La primera aproximació ha consistit en l'establiment i caracterització d'una plataforma de models ortotòpics directament a partir de fragments quirúrgics de pacients amb càncer de pàncrees. El manteniment en els xenoimplants establerts, de les principals característiques histològiques, moleculars i dels patrons de disseminació dels tumors d'origen, posen en evidència que són models preclínics representatius del càncer de pàncrees humà. Alhora, la diversitat en l'expressió de marcadors moleculars i en les característiques de creixement observades en els diferents models fan que, considerats en conjunt, constitueixin una plataforma preclínica amb un elevat potencial predictiu de respostes a teràpies en pacients. La segona aproximació ha consistit en l'anàlisi de la potenciació dels efectes de la gemcitabina en alguns del models ortotòpics de càncer de pàncrees establerts, mitjançant tractaments combinats amb anticossos monoclonals dirigits contra receptors de la família ErbB. Els resultats obtinguts han posat de manifest que el tractament combinat de la gemcitabina i els anticossos monoclonals cetuximab i trastuzumab millora significativament l'efecte antitumoral de la gemcitabina sola i el de la seva combinació amb cada anticòs per separat, en un model ortotòpic de càncer de pàncrees amb coexpressió de EGFR i Her-2. Aquesta marcada resposta terapèutica va acompanyada d'un augment significatiu de l'apoptosi, d'una disminució important de la vascularització dels tumors i a nivell molecular, es tradueix en una disminució de l'activació del receptor del IGF-I en contraposició als tractaments dobles que en provoquen un augment. En l'últim bloc d'aquesta tesi hem analitzat l'efecte de teràpies basades en la inhibició combinada dels receptors IGF-IR, EGFR i Her-2 en línies cel¿lulars tumorals pancreàtiques humanes. El tractament individual amb els anticossos monoclonals cetuximab i trastuzumab no ha inhibit significativament la proliferació cel¿lular in vitro. No obstant, l'inhibidor dual del EGFR i de Her-2 lapatinib, i l'inhibidor tirosina quinasa del IGF-IR NVP-AEW541, han comportat un efecte antiproliferatiu significatiu per separat. El tractament combinat de cèl¿lules tumorals pancreàtiques amb els fàrmacs lapatinib i NVP-AEW541 ha donat lloc a un potent efecte antiproliferatiu i sinèrgic. Aquesta sinergia es pot atribuir al bloqueig simultani de les vies PI3K/Akt i Ras/MAPK, les dues principals vies de senyalització activades pels receptors ErbB i IGF-IR en la línia tumoral pancreàtica humana NP29, evidenciant el potencial terapèutic d'aquesta nova estratègia de combinació de fàrmacs pel càncer de pàncrees humà.
