Control de l'oxidació dels àcids grassos en el múscul esquelètic
- Autores: Maria del Mar Gacias Monserrat
- Directores de la Tesis: Diego Haro Bautista (dir. tes.)
- Lectura: En la Universitat de Barcelona ( España ) en 2010
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Antonio Zorzano Olarte (presid.), Purificacion Muñoz Canoves (secret.), Manuel Vázquez Carrera (voc.)
- Materias:
- Texto completo no disponible (Saber más ...)
- Resumen
Els lípids constitueixen una part important de l'aport calòric de la nostra dieta i el seu correcte metabolisme és fonamental pel manteniment de l'homeòstasi energètica de l'organisme. Una correcta oxidació muscular dels àcids grassos és necessària pel manteniment de l'homeostàsi metabòlica ja que alteracions en el metabolisme lipídic muscular estan relacionades amb l'aparició de resistència a insulina i obesitat.
Complexes processos bioquímics participen en el manteniment d'una resposta adequada a les necessitats energètiques del múscul esquelètic. La plasticitat metabòlica del múscul està majoritàriament sota control hormonal i s'aconsegeix gràcies a diferents mecanismes reguladors. El control transcripcional de les rutes implicades en la regulació del metabolisme energètic s'aconsegueix mitjançant l'acció combinada de diversos factors de transcripció i coreguladors associats. Molts membres de la superfamília dels receptors nuclears estan implicats en aquest procés ja que són capaços de traduir senyals hormonals, nutricionals i metabòlics en canvis específics d'expressió gènica En el present treball, ens hem plantejat com a objectiu aprofundir en l'estudi dels mecanismes moleculars que controlen l'expressió dels gens que codifiquen per les proteïnes integrants del Sistema CPT.
En primer lloc s'ha estudiat, en un context muscular, l'efecte del factor de transcripció FoxO1 sobre els mecanisme de control transcripcional del gen Cpt1B. FoxO1 és un factor de transcripció que regula diversos aspectes del metabolisme cel¿lular (Accili et al., 2004; Barthel et al., 2005; Matsumoto et al., 2005). En els darrers anys diferents publicacions han suggerit la seva participació en la regulació del metabolisme oxidatiu muscular, així com la seva contribució a l'adaptació metabòlica del múscul esquelètic a una situació de dejú. (Kamei et al., 2003; Bastie et al., 2005). En nostre treball hem descrit que el factor de transcripció FoxO1, en cèl¿lules C2C12, modula els nivells d'expressió del gen Cpt1b a través de la inhibició parcial de la transactivació mediada per PPAR¿. Aquests inhibició és independent de l'estat de diferenciació de les cèl¿lules C2C12 i és revertida en gran mesura per la presència de coactivadors de la família dels PGC-1s. S'ha evidenciat que existeix una relació funcional entre PPAR¿ i FoxO1 que regula el metabolisme muscular dels àcids grassos modulant l'activitat transcripcional del receptor nuclear PPAR¿. La conseqüència transcripcional d'aquesta modulació depèn del context del promotor estudiat i de la presència dels coactivadors.
En segon lloc s'han estudiat els mecanismes implicats en el control transcripcional dels gens Cact i Cpt2 per diferents receptors nuclears i coactivadors associats que controlen un ampli rang de gens implicats en el metabolisme energètic, així com en la biogènesi i funcionalitat mitocondrial.
Els resultats del treball han demostrat que en una situació de deprivació energètica (dejú 24 hores) implica un augment dels nivells basals d'expressió dels gens Cact i Cpt2. Els receptors nuclears de la família d'ERR¿ i de PPAR¿ regulen l'expressió del gen Cact a través d'elements de resposta funcionals situats en les regions promotores dels gens. La presència de coactivadors de la família dels PGC-1s reforça la transactivació mediada per PPAR¿. En el cas d'ERR¿, l'efecte transactivador és depenent de la presència d'aquests coactivadors. El repcetor nuclaer ERR¿ juntament amb PGC-1¿, però no PGC-1ß, regula l'expressió del gen Cpt2 a través d'un ERRE localitzat en el promotor del gen. El coactivador PGC-1ß modula l'expressió del gen Cpt2 de manera independent a ERR¿ a través d'un factor endogen de les cèl¿lules C2C12.
