Identificación de genes de baja penetrancia implicados en la susceptibilidad a la infección por schistosoma mansoni
- Autores: Juan Hernández Goenaga
- Directores de la Tesis: Julio López Abán (dir. tes.), Antonio Muro Álvarez (codir. tes.)
- Lectura: En la Universidad de Salamanca ( España ) en 2018
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Ángel Domínguez Olavarri (presid.), María Martínez Valladares (secret.), Vicente Larraga Rodríguez de Vera (voc.)
- Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Salud y Desarrollo en los Trópicos por la Universidad de Salamanca
- Materias:
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- Resumen
Las enfermedades con resistencia/sensibilidad poligénicas dependen de la suma de efectos de genes con efecto débil, que interactúan entre ellos y el ambiente, provocando que en las mismas condiciones unos individuos desarrollen enfermedad grave y otros no. Estos genes son difíciles de localizar en el hombre, por la heterogeneidad genética y la compleja interacción con el medio. Sin embargo, el ratón ofrece modelos simplificados de líneas puras y cruzamientos para la disección genética de rasgos complejos.
El estudio se concibió para identificar los patofenotipos asociados a la infección por «Schistosoma mansoni» empleando un modelo de cruce retrógrado o «backcross». También se pretendió encontrar regiones cromosómicas (eQTL) implicadas en la susceptibilidad a la infección y ligadas a los patofenotipos definidos.
Para generar el «backcross» (F2BX), se cruzaron hembras F1C57CBA con machos CBA/2J, para enriquecer nuestra cohorte en alelos de susceptibilidad. Los 120 ratones generados, se infectaron con 150 cercarias de «S. mansoni» y se necropsiaron a las 9 semanas postinfección. Se midieron magnitudes parasitológicas, patológicas e inmunológicas para obtener grupos o patofenotipos de enfermedad. El «backcross» mostró menor de número de vermes y huevos en hígado que el cruce F1C57CBA y más parecido en número de granulomas a la línea parental más susceptible (CBA/2J). Se observó que en el «backcross» no había diferencias entre ratones machos y hembras salvo en el número de granulomas. Mediante el estudio de K-medias y PCA y correlaciones entre las variables parasito-patológicas, se observaron cuatro niveles de gravedad. En el análisis de variación entre medias de los patofenotipos se observó asociación con el daño hepático, independientemente del número de vermes recuperados. Se realizó el genotipado de los ratones con 958 SNPs significativos y su asociación a los fenotipos.
En conclusión, tras generar el «backcross», con gran heterogeneidad, para estudiar la influencia de la infección por «S. mansoni», los cuatro patofenotipos observados en la esquistosomosis mansónica experimental en un cruzamiento retrógrado, parecen relacionados con el daño hepático. Las poblaciones celulares tienen importancia en la progresión de la enfermedad y los niveles de anticuerpos no están asociados con la gravedad de la infección. De las 18 regiones cromosómicas eQTL encontradas, hay una en el cromosoma 18 de ratón relacionada con el daño hepático, homóloga con el cromosoma 18 humano, en la región 18q11.2-12.3.
