Resumen de Activation of glucogen synthase kinase 3 (gsk-3) mediates ss-amyloid induced neurodegenerationin alzheimer¿s disease
Hoy en día una de las enfermedades más costosas para la sociedad es la enfermedad de Alzheimer (EA), la cual fue descrita por primera vez por el psiquiatra alemán y neuropatólogo, Alois Alzheimer, (Alzheimer A., 1906).El Alzheimer es el tipo más común de demencia en los ancianos y es uno de los diagnósticos más devastadores que los pacientes y sus familias pueden recibir. En general, se diagnostica en personas mayores de 65 años de edad, aunque hay otro tipo de Alzheimer menos común y que puede ocurrir mucho antes. La prevalencia de la enfermedad se estima alrededor del 1,5% a los 65 años y aumenta con la edad hasta alcanzar cerca de 30% a la edad de 85 años. Clínicamente se caracteriza por la pérdida progresiva de memoria, seguida de la afectación de otras habilidades cognitivas como el lenguaje, la orientación y el juicio crítico. Mientras que patológicamente se caracteriza por la formación de placas seniles y ovillos neurofibrilares en el cerebro, además de muerte neuronal y pérdida sináptica y una fuerte respuesta inflamatoria.
Las dos hipótesis a testar en esta tesis es ver si el acúmulo de en el cerebro se correlaciona con otros cambios patológicos clásicos de la enfermedad de Alzheimer en un ratón doble transgénico (App-Tau) y la segunda si el acúmulo de A desencadena la activación de enzima GSK3mediando neurodegeneración, por la inhibición de determinadas dianas como puede ser el factor de transcripción CREB, implicado en la estabilidad sináptica y cognición. Finalmente ver si este fenotipo se revierte por inhibición del enzima GSK3.
Tras testar estas dos hipótesis podemos concluir con que el acúmulo de Aoligomérico en estos ratones, precede a la formación de placas de amiloide y que se correlaciona mejor que estas con la pérdida neuronal y la proliferación de astrocitos. El acúmulo de oligómeros ocurre en las mismas regiones donde hay muerte neuronal y donde los astrocitos adoptan un fenotipo más inflamatorio. Sin embargo, de todos los parámetros analizados, es la astrocitosis el que mejor se correlaciona con del déficit de memoria en estos animales. La presencia de oligomérico en cerebros de pacientes con Alzheimer, ratones transgénicos APPsw-tauvlw y la exposición de A oligomérico en neuronas en cultivo, resulta en una activación acusada de GSK3y alteraciones en las neuritas (pérdida de espinas, distrofias dendríticas y modificación en la trayectoria de éstas) La activación de GSK3 inhibe la transcripción mediada por CREB, lo que compromete la integridad sináptica, la integridad neuronal y la cognición. Finalmente los efectos beneficiosos de la inhibición farmacológica de GSK3 pueden ser clínicamente relevantes.
