Noves estratègies per la millora de la conservació dels empelts hepàtics esteatòsics (nouvelles stratégies pour améliorer la conservation du greffon hépatique stéatosique)
- Autores: Mohamed Amine Zaouali
- Directores de la Tesis: Joan Roselló Catafau (dir. tes.), Hassen Ben Abdennebi (codir. tes.), Maria Teresa Mitjavila Cors (tut. tes.)
- Lectura: En la Universitat de Barcelona ( España ) en 2011
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Dominique Crenesse (presid.), Teresa Carbonell i Camós (secret.), Ana María Planas Obradors (voc.)
- Materias:
- Texto completo no disponible (Saber más ...)
- Resumen
La síndrome d'isquèmia-reperfusió (IR) inherent al trasplantament hepàtic correspon al dany no immunològic de l'empelt que resulta dels processos peri operatoris implicats en l'extracció, la preservació i la reperfusió del fetge donant. s'han descrit diversos mètodes de preservació de l'empelt hepàtic, el més comú és el de la preservació hipotèrmica, en què s'empra una solució de preservació entre 0 i 4 ºC. La composició de la solució de preservació és un factor crític per a la viabilitat de l'empelt. En el cas de l'empelt hepàtic, la solució de preservació més utilitzada en la pràctica clínica és la solució de la Universitat de Wisconsin (UW). Aquesta solució de preservació ha aconseguit ampliar el temps d'isquèmia freda, però hi ha lesions considerables en l'empelt quan el temps d'isquèmia freda es prolonga més de 24 hores. Una altra de les limitacions de la solució de UW és la presència d'hidroxietilmidó (HEA), que en ser proagregant de glòbuls vermells pot produir un rentat incomplet de l'empelt hepàtic, amb la consegüent estasi venosa i resposta inflamatòria. Se sap també que l'alta concentració de potassi present en la UW pot conduir a arítmies cardíaques. Recentment, una nova solució de preservació, (anomenada IGL-1), caracteritzada per la inversió de la concentració de K+ i de Na+ i la substitució d'HEA present en l'UW, pel polietilénglicol (PEG) ha resultat ser eficaç en trasplantament de fetge. Per causa de la manca de donants, moltes de les investigacions actuals en el camp del trasplantament hepàtic van dirigides a la possible utilització dels òrgans subòptims o marginals com a estratègia per augmentar el nombre d'òrgans disponibles per ser trasplantats. En aquest grup són d'especial interès els fetges esteatòsics, gràcies a la seva alta prevalença entre els possibles donants però presenten una major vulnerabilitat a la lesió per IR.
els objectius d'aquesta tesi estan dirigits en primer lloc, a avaluar l'ús de la nova solució de preservació IGL-1 per a la preservació dels fetges esteatòsics, i en segon lloc, a enriquir el líquid amb diferents molècules per optimitzar aquesta etapa de conservació. Amb aquesta finalitat, s'han desenvolupat els objectius següents: 1. Comparar la qualitat de preservació dels empelts hepàtics esteatòsics en les solucions de conservació UW, IGL-1 i IGL-1 enriquida amb La trimetazidina (TMZ) i determinar els mecanismes protectors, 2. Avaluar els efectes de l'enriquiment de la solució IGL-1 amb el factor de creixement IGF-1 sobre la preservació de l'empelt hepàtic esteatòsic i determinar les possibles vies de senyalització implicades en l'efecte protector, 3. I per últim, s'ha avaluat l'efecte de l'addició de la melatonina a la solució IGL-1 després de 24 hores d'isquèmia freda.
Els resultats obtinguts en aquesta tesi confirmen que els empelts esteatòsics són més vulnerables a la lesió induïda per isquèmia freda que no els fetges no esteatósics. La preservació d'ambdós tipus de fetges en la solució IGL-1 va dur a nivells més baixos de transaminases i a una major producció de bilis, comparat amb els fetges preservats en la solució estàndard, la UW. En un segon pas vam afegir a la solució IGL-1 la TMZ. La TMZ és una droga anti-isquèmica, l'eficàcia de la qual ja ha estat demostrada en diversos estudis. Els resultats mostren que la TMZ indueix l'acumulació de HIF-1¿ durant les 24 hores de preservació hipotèrmica. Els efectes beneficiosos de l'estabilització de l'HIF-1¿ en normòxia estan relacionats amb l'augment de l'activitat de l'eNOS constitutiva en empelts conservats en IGL-1 enriquida amb TMZ. En el nostre segon estudi, hem avaluat l'efecte de l'addició d'IGF-1 a la solució IGL-1. Hem demostrat que l'addició d'IGF-1 millora la preservació dels fetges, i que els efectes beneficiosos es relacionen amb l'activació de la via de senyalització de la PI-3 cinasa que condueix a l'activació i la fosforilació d'Akt i la seva diana eNOS. En l'últim capítol d'aquesta tesi, ens hem compromès a estudiar l'efecte de la melatonina en la preservació dels empelts esteatòsics. Els nostres resultats en aquest capítol han demostrat que la melatonina redueix els nivells de RLO i la peroxidació lipídica. També, l'addició d'aquesta hormona a la solució IGL-1 augmenta la producció de bilis, disminueix la resistència vascular i redueix la secreció de citocines proinflamatòries com el TNF-¿ i altres adipocitocines com ara l'adiponectina.
En conclusió, l'enriquiment de la solució IGL-1 amb l'IGF-1, la TMZ i la melatonina ha millorat la conservació de l'empelt hepàtic esteatòsic via l'activació de diverses vies de senyalització tals com la del sistema HIF-1¿/NO ,la de l' AKT i la de l'eNOS.
