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Síntesis enantioselectiva de alcaloides derivados de la tetrahidro-ss-carbolina y la tetrahidroisoquinolina

  • Autores: Viviane Elias Khalil
  • Directores de la Tesis: Mercedes Amat Tusón (dir. tes.), Núria Llor Brunés (codir. tes.)
  • Lectura: En la Universitat de Barcelona ( España ) en 2011
  • Idioma: español
  • Tribunal Calificador de la Tesis: Daniele Passarella (presid.), Anna Ma. Diez Pascual (secret.), Lidia Feliu Soley (voc.)
  • Materias:
  • Texto completo no disponible (Saber más ...)
  • Resumen
    • Los alcaloides que contienen el núcleo tetrahidroisoquinolínico o tetrahidro-b-carbolínico representan dos importantes grupos de productos naturales con una amplia diversidad estructural y propiedades biológicas significativas, cuyas características son esenciales en el estudio y descubrimiento de nuevos fármacos. El objetivo global del trabajo de investigación que se recoge en esta Memoria se basa en establecer un procedimiento general y eficaz, a partir de precursores comunes, para la síntesis enantioselectiva de tetrahidroisoquinolinas y tetrahidro-b-carbolinas, que permitiera acceder a una variedad de derivados sustituidos en las posiciones carbonadas del anillo de piperidina. El planteamiento sintético general consiste en la preparación de oxazolotetrahidroisoquinolinas y oxazolotetrahidro-b-carbolinas, como sintones quirales, mediante reacción de ciclocondensación entre el (R)-fenilglicinol y ácidos 2-acilfenilacéticos o 2-acil-3- indolilacéticos, respectivamente. En la primera etapa, se prepararon los derivados de los ácidos 2- acetil- y 2-formil-fenilacético necesarios para el estudio de la reacción de ciclocondensación con el (R)-fenilglicinol como inductor de la quiralidad. Así, se obtuvieron las correspondientes oxazolotetrahidroisoquinolinas con buenos rendimientos y con total estereoselectividad a partir de d-ceto-ácidos y con elevada diastereoselectividad a partir de d-aldehído-éster. A partir de dichas lactamas tricíclicas quirales a través de diferentes transformaciones; 1) apertura reductiva estereoselectiva del enlace C-O del anillo de oxazolidina (cuando R = Me) o 2) introducción estereocontrolada de diferentes sustituyentes en posición C-1 mediante reacción de a- amidoalquilación con reactivos de Grignard, eliminación del resto de feniletanol y reducción del carbonilo lactámico se ha descrito, en tan sólo 4 etapas, la síntesis total enantioselectiva de diversas tetrahidroisoquinolinas sustituidas en C-1, tales como: la (-)-O,O-dimetilcoclaurina, las (-)- norcriptostilinas II y III, y la (-)-crispina A; o bien, la síntesis formal de los alcaloides (+)-Ometilarmepavina, zanoxilina, (-)-norcoclaurina y las (+)-criptostilinas II y III, entre otros. Además, el potencial de esta metodología se pudo demostrar con la síntesis enantiodivergente de la (+)- y la (-)- salsolidina a partir de una misma fuente de quiralidad. En la segunda etapa, se estudió la introducción de un grupo metilo en posición C-3 del anillo de isoquinolina mediante la vía de acoplamiento de vinil triflato a lactamas protegidas (N-Boc o N-CO2Me) y posterior reducción estereoselectiva del doble enlace de las N-acilenaminas formadas. De este modo, la transformación a derivados enantiopuros de 1,3-dimetil-1,2-dihidroisoquinolinas se alcanzó con excelentes rendimientos en tan sólo 5 etapas de síntesis. La hidrogenación en medio ácido (HClac) de las 2-acil- 1,3-dimetil-1,2-dihidroisoquinolinas transcurre con completa o elevada estereoselectividad y constituye un procedimiento para la preparación de cis-2-acil-1,3-dimetiltetrahidroisoquinolinas enantiopuras. No obstante, se ha demostrado que el estereocentro en C-1 de las cis-1,3- dimetiltetrahidroisoquinolinas no sustituidas en el átomo de nitrógeno epimeriza con facilidad en condiciones ácidas (TFA) para dar mezclas cis/trans. En la tercera etapa, se extrapoló la metodología previamente desarrollada en la síntesis de tetrahidroisoquinolinas sustituidas en C-1 a la síntesis enantioselectiva de tetrahidro-b-carbolinas. Para ello, se prepararon los derivados de los ácidos 2- acil- y 2-formil-3-indolilacéticos no sustituidos sobre el nitrógeno indólico, o bien sustituidos por un grupo alquilo o por grupos atractores de electrones y se estudiaron estos sustratos en la reacción de ciclocondensación. Se ha demostrado que para acceder a oxazolotetrahidro-b-carbolinas es preciso partir de ácidos 2-acil-3-indolacéticos sustituidos en el nitrógeno indólico por un grupo alquilo. A partir de dichas lactamas tetracíclicas se describe la síntesis total enantioselectiva del (-)-Nmetiltetrahidroharmano y de los alcaloides (+)-(R)-tetrahidroharmano, (+)-(R)-komaroidina y la primera síntesis enantioselectiva de la (-)-(R)-acetilkomaroidina, con excelentes rendimientos químicos.


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