Study of new mechanisms of breast cancer tumor progression and metastasis: characterization of the role of c/ebpbeta in the tgfb cytostatic response; definition of an estrogen receptor positive bone metastasis signature
- Autores: Anna Arnal Estapé
- Directores de la Tesis: Roger R. Gomis (dir. tes.)
- Lectura: En la Universitat de Barcelona ( España ) en 2011
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Eduardo Batlle Gomez (presid.), Francesc Vinyals Canals (secret.), Anna Bigas Salvans (voc.)
- Materias:
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- Resumen
El trabajo presentado en esta Tesis doctoral se divide en dos subproyectos de investigación en el área de la biología del Cáncer de Mama. El primer proyecto pretende entender el mecanismo de progresión del tumor primario a través del estudio de la evasión de dos funciones de supresión tumoral, como son la citostasis inducida por el TGF y senescencia inducida por oncogenes. El segundo subproyecto pretende adentrarse en el estudio de la última etapa de la progresión tumoral: la metástasis. Para ello se pretende definir una signatura específica de metástasis a hueso e identificar y validar funcionalmente nuevos genes metastáticos.
El efecto de inhibición del crecimiento del TGF es una barrera crítica a la progresión tumoral y está considerado un distintivo del cáncer. En cáncer de mama, la resistencia al TGF es adquirida por defectos que eliminan selectivamente las respuestas génicas citostáticas, sin afectar otros efectos pro-tumorales de la hormona. El factor de transcripción C/EBP tiene un papel central en esta respuesta, así como en la inducción de ciertas respuestas génicas en senescencia inducida por oncogenes. Nosotros hemos identificado que la pérdida de respuesta citostática a TGF está asociada a altos niveles de expresión del oncogén ERBB2 en muestras de células metastáticas derivadas de pacientes con tumores de mama avanzados. Nuestro trabajo demuestra que la señalización de ERBB2 es responsable de la desregularización de las isoformas del C/EBP a través de controlador de la traducción CUGBP1. Expresión de ERBB2 favorece la expresión de LIP, la isoforma inhibitoria de C/EBP. La sobreexpresión de LIP es responsable de la pérdida de respuesta al TGF y a la senescencia inducida por oncogenes. Tratamiento de líneas celulares con sobreexpresión de ERBB2 con trastuzumab reduce los niveles de LIP y restablece la respuesta supresora del TGF. Estos resultados revelan un nuevo mecanismo a través del cual ERBB2 silencia vías de señalización de supresión tumoral de forma coordinada contribuyendo a la potencia de este oncogén en el cáncer de mama.
Por otro lado hemos identificado un grupo de genes relevantes en la formación de metástasis óseas en pacientes con cáncer de mama positivo para el receptor de estrógenos. Este subtipo de cáncer de mama es el más prevalente e incidente en nuestra sociedad y el sitio preferencial de metástasis es el hueso. Nuestro sistema de rastreo se basa en el principio que ciertas subpoblaciones del tumor primario son seleccionadas durante el proceso metastático y aquellas más adaptadas serán capaces de colonizar nuevos órganos. A través de un proceso de selección in vivo hemos aislado células con alta capacidad metastática al hueso. La comparación de los perfiles de expresión génica de células con alta y otras con baja capacidad nos ha permitido identificar genes involucrados en procesos metastáticos. Adicionalmente hemos validado clínicamente la relevancia de estos genes analizando su expresión en un gran número de muestras de tumores primarios y de metástasis de pacientes. Finalmente hemos validado funcionalmente uno de los genes expresados diferencialmente entre las subpoblaciones con alta y baja capacidad metastática. Nuestros estudios han identificado el papel causal de RERG, Ras-like estrogen-regulated, growth-inhibitor, en la metástasis ósea del cáncer de mama.
