Nuevo mecanismo de evasión a estrés energético en melanoma
- Autores: Rosaura Esteve Puig
- Directores de la Tesis: Juan Ángel Recio Conde (dir. tes.), Neus Carbó Carbó (tut. tes.)
- Lectura: En la Universitat de Barcelona ( España ) en 2011
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Ana Aranda Iriarte (presid.), José Miguel Lizcano de Vega (secret.), Javier Casado Merediz (voc.)
- Materias:
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- Resumen
El melanoma es el cáncer de piel más letal contra el que no existe ningún tratamiento efectivo. Consecuentemente, el entendimiento profundo de la biología y progresión del melanoma es crítico para el desarrollo de estrategias terapéuticas efectivas.
El modelo murino de melanoma maligno cutáneo transgénico para el HGF e inducido por radiación ultravioleta (UV), representa una excelente oportunidad para el estudio de nuevas moléculas implicadas en el desarrollo y progresión del melanoma. De manera que analizamos la contribución de la señalización del HGF en melanocitos de lesiones neoplásicas espontáneas inducidas por radiación UV.
Identificamos LKB1 como nueva proteína directamente modificada en la señalización del HGF. LKB1 es una cinasa multifuncional de residuos serina/treonina, conocida por su papel como sensor del metabolismo energético, que fosforila a AMPK¿T172 controlando el crecimiento celular y la apoptosis bajo estrés metabólico. Además, LKB1S428 se fosforila de manera dependiente de la vía de RAS/ERK. No obstante, se desconoce totalmente la función biológica de la conexión entre la vía de señalización de RAS y LKB1.
Descubrimos que LKB1S428 se encuentra constitutivamente fosforilada en distintas líneas celulares de melanoma mutantes en BRAFV600E y NRASQ61R, y en tumores murinos y humanos espontáneos con una elevada actividad de receptores tirosina cinasa. Además, observamos que las células de melanoma BRAFV600E y NRASQ61R muestran una limitada respuesta a estrés metabólico ¿metabolismo aberrante tumoral¿, donde el fenómeno de transformación metabólica es clave en la supervivencia y en la progresión de la enfermedad. En relación a esta respuesta, identificamos que la activación de la vía de RAS tanto por mutaciones en BRAFV600E como en NRASQ61R promueven el desacoplamiento de los complejos de LKB1-AMPK¿, y por consiguiente la desconexión de los sensores de estrés energético celular LKB1/AMPK/TSC1-TSC2/mTORC1. Así, mostramos que el efecto oncogénico de BRAFV600E y NRASQ61R es un importante estimulador de la actividad metabólica. De este modo, el desacoplamiento de los complejos LKB1-AMPK¿ inducido por BRAFV600E/NRASQ61R desconecta la señalización del sensor energético y posibles mecanismos que puedan interferir con el control del crecimiento celular a través de la activación de la vía de mTORC1, proporcionando además resistencia a apoptosis en respuesta a condiciones de baja energía.
Sin embargo, la inhibición de la vía de RAS en las células BRAFV600E y NRASQ61R bajo estrés energético induce la formación de los complejos LKB1-AMPK¿, teniendo como resultado la restitución de la vía de señalización a estrés energético y el aumento de la apoptosis en cooperación con las proteínas de la subfamilia BH3.
De manera relevante, a nivel terapéutico la combinación de activadores de AMPK (activación de la vía de estrés energético) junto con la inhibición del efecto oncogénico de RAS o RAF induce citotoxicidad en células de melanoma mutantes en BRAFV600E y NRASQ61R, y en células metastáticas de melanoma mutantes en NRASQ61K derivadas de pacientes.
Así, este mecanismo revela un nuevo nivel de intervención terapéutico con potencial clínico para todos los cánceres con un metabolismo aberrante tumoral, que permite la reactivación del metabolismo «normal» a través de la combinación de la inhibición de las vías de señalización adictivas en el tumor, y de la activación de la vía de estrés energético LKB1/AMPK/TSC1-TSC2/mTORC1.
