The study of lipid droplets biogenesis
- Autores: Adam Kassan
- Directores de la Tesis: Albert Pol Sorolla (dir. tes.), Carles Enrich Bastús (codir. tes.)
- Lectura: En la Universitat de Barcelona ( España ) en 2011
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Antonio Zorzano Olarte (presid.), Montserrat Mari Garcia (secret.), Jesús Balsinde Rodríguez (voc.)
- Materias:
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- Resumen
Resumen de la Tesis: Los cuerpos lipídicos (CLs) son orgánulos ubicuos que captan, almacenan y suministran lípidos en todas las células de mamífero y en muchos organismos, incluyendo bacterias, levaduras, hongos y plantas. En un ambiente cambiante, los mecanismos para un almacenamiento eficaz y posterior suministro de lípidos ha probablemente representado una importante ventaja evolutiva para las células. Sin embargo, la acumulación excesiva de CLs es una característica celular frecuente de enfermedades humanas como la esteatosis hepática y esteatohepatitis, obesidad, síndrome metabólico, la diabetes, las miopatías, lipodistrofias y la arteriosclerosis.
Durante la última década el CL ha sido finalmente entendido como un orgánulo complejo y dinámico, con un papel central en la regulación de los flujos de lípidos existentes entre compartimentos celulares y entre la célula y el medio extracelular. Sin embargo, relativamente poco se sabe acerca de las características biológicas más básicas del CL.
Importantes avances en el conocimiento sobre la organización lateral de la membrana plasmática ha permitido postular que las células de mamífero utilizan dos orgánulos diferentes para almacenar lípidos: los CLs y las caveolas. La evidencia experimental sugiere que la caveolina (CAV) podría actuar como la molécula organizadora que conectase físicamente estos dos orgánulos de almacenamiento de lípidos.
En este contexto, nuestro trabajo ha determinado las secuencias necesarias para el transporte eficiente de la CAV a los CLs. Hemos demostrado que este transporte resulta de un proceso cooperativo de dos dominios. El dominio hidrofóbico central de la CAV (Hyd) permite el transporte de la CAV al retículo endoplasmático (RE). Seguidamente, secuencias con carga positiva (Pos-Seqs) permiten el transporte de la proteína hasta los lugares de formación del CL. Este mecanismo es común a diversas proteínas y fueron confirmados mediante la identificación de una Pos-Seq funcionalmente equivalente e intercambiable en ALDI. Con esta información, hemos sido capaces de redirigir una proteína citosólica y convertirla en una proteína residente en los CLs. Nuestros estudios sugieren tres requisitos moleculares necesarios para el transporte dirigido a través de este mecanismo: la carga positiva de la Pos-Seq, la proximidad física entre Pos-Seq y Hyd y una orientación espacial precisa entre ambos dominios. El estudio revela notables similitudes con las señales que conducen las proteínas a la membrana de las mitocondrias y peroxisomas.
Además, utilizando proteínas modelo generadas en base a la información obtenida en el trabajo anterior, hemos sido capaces de determinar los lugares de formación de los CLs en las membranas del RE. Proponemos un modelo de biogénesis del CL que comenzara en microdominios preformados en las membranas del RE, los cuales no son accesibles a proteínas no residentes. En respuesta a la acumulación de lípidos, estos dominios deben reorganizarse para permitir la formación de los CLs. Esta reorganización requeriría la esterificación de los lípidos, la síntesis de nuevos fosfolípidos, de la acción de las fosfolipasas y de la asociación secuencial de proteínas especializadas. La CAV transportada a estos dominios por difusión lateral gracias a las Pos-Seq, podría transportar de manera eficiente los lípidos hasta los dominios especializados y una vez allí cooperar durante la formación de un CL naciente al conferirle la composición y la estabilidad necesaria.
