Resumen de In the search for an effective treatment and optimal dosing for patients with choroidal
TÍTULO A la búsqueda de un tratamiento efectivo y de un régimen óptimo en pacientes con neovascularización coroidea: un viaje de 20 años y el régimen FUSION, un algoritmo de tratamiento guiado por la actividad de la lesión en pacientes naïve con neovascularización coroidea, reflejo de la población actual de pacientes.
Abreviaciones DMAE degeneración macular asociada a la edad AVMC agudeza visual con la mejor corrección DBP derivado de la benzoporfirina NVC neovascularización coroidea CRT central retinal thickness (grosor retiniano central) CSC corioretinopatía serosa central ETDRS early treatment diabetic retinopathy study (estudio del tratamiento precoz de la retinopatía diabética) AVI angiografía con verde de indocianina AGF angiografía fluoresceínica MPS macular photocoagulation study group (grupo de estudio de la fotocoagulación macular) SHO síndrome de histoplasmosis ocular TFD terapia fotodinámica MP miopía patológica OCT optical coherence tomography (tomografía de coherencia óptica) PRN pro re nata o a demanda RAP retinal angiomatous proliferation (proliferación angiomatosa retiniana) EPR epitelio pigmentario de la retina SERV sociedad española de retina y vítreo VEGF vascular endothelial growth factor (factor de crecimiento del endotelio vascular) AV agudeza visual 1 INTRODUCCIÓN 1.1. La enfermedad: neovascularización coroidea, degeneración macular asociada a la edad y miopía patológica La degeneración macular asociada a la edad (DMAE) es una enfermedad caracterizada por lesiones degenerativas progresivas en la mácula, una pequeña zona en la región central de la retina (Figura 1). La DMAE se clasifica en dos subgrupos generales: la forma no-neovascular (atrófica o seca) y la neovascular (exudativa o húmeda). La forma seca de la DMAE es más prevalente, representando aproximadamente en 90% de todos los casos de la enfermedad, y se caracteriza por la degeneración lenta de la mácula con resultado de un área bien delimitada de atrofia del epitelio pigmentario de FACULTAT DE MEDICINA Página 4 de 18 la retina (EPR), con pérdida progresiva de visión a lo largo de varios años (Figuras 2 y 3). Por otro lado la DMAE neovascular, aunque menos prevalente, con mayor frecuencia provoca una pérdida de la visión central aguda e importante y es responsable de la mayoría de los casos de pérdida de agudeza visual (AV) severa causados por esta enfermedad [1, 2] (Figura 4).
La degeneración macular es típicamente una enfermedad de individuos mayores de 50 años y es la principal causa de ceguera en países desarrollados en todo el mundo. En los Estados Unidos se estima que aproximadamente el 11% de los individuos entre 65 y 74 años de edad y el 28% de los mayores de 75 años padecen algún grado de DMAE [3]. Dado el aumento en la esperanza de vida de los países desarrollados y aquellos en vías de desarrollo, se proyecta la mayor tasa de crecimiento de este sector de la población en las próximas décadas. [4]. En consecuencia, y sin medidas de prevención adecuadas, el número de casos de DMAE con pérdida de visión se espera que aumente.
1.2. DMAE exudativa o húmeda o neovascular y NVC secundaria a la miopía patológica La forma neovascular o exudativa (a partir de ahora DMAE neovascular) de la enfermedad es responsable de la mayoría de casos de pérdida de visión severa y antes de la terapia con factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) solía ser la causa principal de pérdida de visión irreversible en personas de 50 años o mayores [5]. Este tipo de DMAE sucede cuando proliferan vasos sanguíneos anormales debajo y/o dentro de la retina (figuras 3 y 5). Estos vasos vierten sangre y fluidos en la retina, resultando en una pérdida de visión. La evolución natural de la DMAE neovascular es a la cicatrización con la destrucción progresiva de la retina central.
La miopía patológica (MP) es una de las causas principales de la discapacidad visual en el mundo entre los 20 y 50 años de edad. La neovascularización coroidea (NVC) es una de las complicaciones más importantes que amenazan la visión de la MP y sucede en el 5-10% de los pacientes con miopía, con una correlación positiva entre el factor de riesgo y el grado de miopía. Entre los pacientes miopes con NVC preexistente, más del 30% desarrollará NVC en el ojo contralateral en los 8 años siguientes.
1.3. Fotocoagulación láser Hasta principios de este siglo, el único tratamiento disponible para la DMAE neovascular era la fotocoagulación con láser. A finales de los años 60 se publicaron los primeros informes de fotocoagulación con láser[6]. A principios de los 80 aparecieron los primeros informes de resultados de ensayos randomizados utilizando fotocoagulación con láser [7-12]. Sin embargo, parece que sólo un pequeño número de pacientes pudo obtener un beneficio significativo de esta modalidad a largo plazo [13]. Las recidivas durante el primer periodo después de la fotocoagulación fueron descritas como una de las principales razones de su fracaso, y su reaparición en los bordes de las áreas tratadas sugería que la terapia con láser podría tener que ver con ello [6] (Figura 6). La terapia se basa en destrucción térmica de la NVC. Sin embargo, causa al mismo tiempo la destrucción poco selectiva de la retina que la recubre y la rodea (Figura 7). Consecuentemente, los efectos adversos del tratamiento fueron la destrucción de las capas de la retina y la pérdida de visión de las áreas tratadas. Las lesiones alejadas de la fóvea más de 250 micras (lesiones extrafoveales) podían ser tratadas solamente si los bordes de la lesión podían ser bien identificados (Figura 8).
El estudio MPS mostró que la fotocoagulación puede prevenir grandes disminuciones de la AV en comparación con el grupo no tratado. Sin embargo, solamente el 13-26% de los pacientes con DMAE neovascular poseen NVC bien demarcadas (criterio de inclusión basado en angiografía fluoresceínica y definido como una hiperfluorescencia temprana bien delimitada con fuga tardía). Adicionalmente, como ya se ha observado, al menos un 50% de los pacientes experimentó NVC persistente o recurrente a los 2 años [14]. Por el contrario, aquellos pacientes que presentaron lesiones poco definidas, (principalmente debido a que los límites se confunden por sangre) o mostraron NVC ¿oculta¿ (definidos por AGF como ¿desprendimientos fibrovascular del epitelio pigmentario o fugas tardías de origen indeterminado¿) no fueron de elección en el estudio MPS. Este criterio excluyó la amplia mayoría de pacientes con DMAE neovascular, reduciendo así mas los pacientes de elección para esta modalidad de tratamiento [15-18]. Desafortunadamente, la NVC tiende a aparecer bajo la fóvea o cerca de ella, denominándose a estas lesiones subfoveales o juxtafoveales. Así, la fotocoagulación con láser no pudo ser aplicada en esas lesiones si se quería evitar una pérdida de visión repentina, severa e irreversible [16-20]. En 1991, el primer informe del estudio MPS sobre la fotocoagulación con láser de lesiones subfoveales mostró que los pacientes con NVC no tratados previamente y que recibieron tratamiento con láser (Figura 9) mantuvieron mejores niveles de AV a los dos años en comparación con los ojos no tratados. Sin embargo, justo antes del tratamiento la pérdida de AV media en pacientes tratados fue de unas 3 líneas en promedio (Figura 10). A pesar de este hecho, la desesperación en esa época era tan profunda que el MPS concluyó que la fotocoagulación con láser de NVC subfoveal en DMAE era mejor que la observación para ciertas NVC asociadas con poca AV (tamaño de área < 1 disco y AV < 20/125, o tamaño del área >1 disco y AV > 20/200)[21]. En consecuencia, la mayor parte de lesiones en la mayoría de los pacientes no tenían tratamiento efectivo disponible.
En ese momento, el pronóstico de la mayoría de pacientes con DMAE neovascular era FACULTAT DE MEDICINA Página 5 de 18 muy pobre, terminando en pérdida de visión severa y el único tratamiento disponible eran las ayudas de baja visión.
1.4. Angiografía con verde de indocianina A principios de los 90, debido a que el único tratamiento disponible era la fotocoagulación con láser, y que la posibilidad de tratamiento dependía de la identificación de los límites de las lesiones, una posible línea de avance podía estar relacionada con una mejor identificación de la NVC. Este hecho promovió la investigación en el uso de otros colorantes para la angiografía. En 1991, publicamos nuestra investigación en angiografía con verde de indiocianina (AVI) por su mejor capacidad de mostrar los vasos coroideos [22-24] (Figura 11). Esta nueva técnica amplió el número de pacientes que podían recibir tratamientos con láser, gracias a una mejor identificación del tamaño y localización de los neovasos. Utilizando los criterios del MPS y la angiografía fluoresceínica (AGF), solamente el 13% de los pacientes podía recibir la terapia con láser [19]. Con el uso de la AVI, en al menos el 23% de los pacientes con NVC oculta se podía encontrar una lesión identificable y tratarla con fotocoagulación láser [25]. Poco tiempo después, se describió la eficacia del tratamiento con láser de los hot spots (¿puntos calientes¿) en el margen de la NVC identificados con AVI [26].
A pesar de estos avances en una mejor identificación de la NVC, las limitaciones subyacentes del propio láser térmico sentenciaban a la mayor parte de pacientes a una pérdida de visión profunda y un extenso número terminaban con ceguera legal.
1.5. Terapia fotodinámica (TFD) 1.5.1. TFD experimental en modelos animales y Ensayos clínicos en fase I A principios de los 90 estudiamos la terapia fotodinámica (TFD) para tratar tumores coroideos experimentales [27]. (Figura 12). El principio de esta terapia incluyó el uso de un colorante fotosensible y la aplicación de un láser no térmico a través de la pupila en el fondo de ojo, para activar al colorante. Los componentes fotodinámicos se estimularon mediante longitudes de onda específicas para crear radicales libres de oxígeno e hidroxilo, que a continuación causaban la obliteración de vasos mediante formación de trombos.
Se han estudiado numerosos fotosensibilizadores en modelos animales, incluyendo las ftalocianinas [28-31], rosa de Bengala [32], derivados de benzoporfirina [33-36], clorina [32, 37-40] y tin etil etiopurina [41, 42].
A mediados de los 90, se describió el uso de TFD en NVC inducida experimentalmente en modelos animales, utilizando derivados de benzoporfirina (DBP) [35, 43-46] para evaluar el potencial de esta terapia para la oclusión de membranas neovasculares subretinianas. Se evaluó el posible daño colateral en la coriocapilar de conejos tras la fototrombosis mediante PDT. Se consiguió mejorar el daño selectivo a las células del endotelio vascular se mediante el uso de lipoproteína de baja densidad como portador.
Se logró una oclusión coriocapilar completa con una dosis de 2 mg/kg de DBP y una exposición de luz tan baja como 10 J/cm2. (Figura 13). El daño a la retina neural fue mínimo al aplicar TFD 3 horas después de la inyección de DBP. La membrana de Bruch quedó intacta, pero el EPR fue dañado. Los autores concluyeron que la TFD utilizando DBP podía causar de forma efectiva una fototrombosis intraluminal ligada al endotelio sin dañar la retina neurosensorial, sugiriendo que esta modalidad podía representar un tratamiento más selectivo de las membranas neovasculares subfoveales y juxtafoveales [44].
El daño selectivo fue demostrado en otros informes [35, 47]. Numerosos estudios realizados en modelos animales [45, 46] ayudaron a diseñar estudios clínicos de fase I y II en humanos para el tratamiento de la DMAE neovascular [48, 49].
Se realizó un Ensayo clínico de fase I-II no-randomizado, multicéntrico, abierto, con escalamiento de dosis para evaluar la seguridad y los efectos a corto plazo de un solo tratamiento de TFD en pacientes con DMAE neovacular subfoveal. Por primera vez se pudo tratar la NVC clásica subfoveal, interrumpiendo las fugas a la AGF, pero sin pérdida de visión. La visión incluso mejoró en algunos pacientes (Figura 14). No hubo efectos secundarios si la irradiancia era inferior de 150 J/cm2. Por encima de esa dosis se observó un cierre no selectivo de la circulación retiniana. La dosis mínima efectiva fue de 25 J/cm2. También se indicó que el cese de fugas era temporal, durando de 1 a 4 semanas. La prueba de concepto se había conseguido. Empezaba una nueva era de terapia para la DMAE neovascular [48]. En la misma edición del Archives of Ophthalmology otro informe demostró que otro tratamiento con TFD era efectivo y seguro, al menos a corto plazo [49]. Un Ensayo clínico no randomizado, multicéntrico, abierto de fase I y II, utilizando dos pautas diferentes de tratamiento con TFD. Las dos dosis seleccionadas fueron escogidas de entre las 5 utilizadas en los ensayos de un solo tratamiento [48]. El DBP, denominado verteporfina, fue administrado a la dosis de 6 mg/m2 en 10 minutos en ambos casos, pero un brazo del estudio (pauta A), recibió una irradiación de 100 J/cm2 aplicada 20 minutos después del inicio de la infusión de verteporfina, y el segundo brazo (pauta B) recibió dosis ligeras de 50, 75 y 100 J/cm2 aplicada 15 minutos después del inicio de la infusión. Se planificó que los pacientes recibieran 2 retratamientos, administrados a intervalos de 2 y 4 semanas tras la TFD inicial, y estudiando y haciendo el seguimiento durante 3 meses. En la pauta A, la AV media fue de 0,2 líneas y en la pauta B -1,0 líneas. El cese de fugas sin pérdida de AV se consiguió en 2 pacientes, 6,5%. La fuga de fluoresceína tendió a reaparecer en la FACULTAT DE MEDICINA Página 6 de 18 mayor parte de pacientes entre las 4 y 12 semanas. Sin embargo, una semana después no hubo fugas [42]. Por tanto, una vez más, se demostró el principio de TFD para el tratamiento de la NVC subfoveal, con un TÍTULO A la búsqueda de un tratamiento efectivo y de un régimen óptimo en pacientes con neovascularización coroidea: un viaje de 20 años y el régimen FUSION, un algoritmo de tratamiento guiado por la actividad de la lesión en pacientes naïve con neovascularización coroidea, reflejo de la población actual de pacientes.
Abreviaciones DMAE degeneración macular asociada a la edad AVMC agudeza visual con la mejor corrección DBP derivado de la benzoporfirina NVC neovascularización coroidea CRT central retinal thickness (grosor retiniano central) CSC corioretinopatía serosa central ETDRS early treatment diabetic retinopathy study (estudio del tratamiento precoz de la retinopatía diabética) AVI angiografía con verde de indocianina AGF angiografía fluoresceínica MPS macular photocoagulation study group (grupo de estudio de la fotocoagulación macular) SHO síndrome de histoplasmosis ocular TFD terapia fotodinámica MP miopía patológica OCT optical coherence tomography (tomografía de coherencia óptica) PRN pro re nata o a demanda RAP retinal angiomatous proliferation (proliferación angiomatosa retiniana) EPR epitelio pigmentario de la retina SERV sociedad española de retina y vítreo VEGF vascular endothelial growth factor (factor de crecimiento del endotelio vascular) AV agudeza visual 1 INTRODUCCIÓN 1.1. La enfermedad: neovascularización coroidea, degeneración macular asociada a la edad y miopía patológica La degeneración macular asociada a la edad (DMAE) es una enfermedad caracterizada por lesiones degenerativas progresivas en la mácula, una pequeña zona en la región central de la retina (Figura 1). La DMAE se clasifica en dos subgrupos generales: la forma no-neovascular (atrófica o seca) y la neovascular (exudativa o húmeda). La forma seca de la DMAE es más prevalente, representando aproximadamente en 90% de todos los casos de la enfermedad, y se caracteriza por la degeneración lenta de la mácula con resultado de un área bien delimitada de atrofia del epitelio pigmentario de FACULTAT DE MEDICINA Página 4 de 18 la retina (EPR), con pérdida progresiva de visión a lo largo de varios años (Figuras 2 y 3). Por otro lado la DMAE neovascular, aunque menos prevalente, con mayor frecuencia provoca una pérdida de la visión central aguda e importante y es responsable de la mayoría de los casos de pérdida de agudeza visual (AV) severa causados por esta enfermedad [1, 2] (Figura 4).
La degeneración macular es típicamente una enfermedad de individuos mayores de 50 años y es la principal causa de ceguera en países desarrollados en todo el mundo. En los Estados Unidos se estima que aproximadamente el 11% de los individuos entre 65 y 74 años de edad y el 28% de los mayores de 75 años padecen algún grado de DMAE [3]. Dado el aumento en la esperanza de vida de los países desarrollados y aquellos en vías de desarrollo, se proyecta la mayor tasa de crecimiento de este sector de la población en las próximas décadas. [4]. En consecuencia, y sin medidas de prevención adecuadas, el número de casos de DMAE con pérdida de visión se espera que aumente.
1.2. DMAE exudativa o húmeda o neovascular y NVC secundaria a la miopía patológica La forma neovascular o exudativa (a partir de ahora DMAE neovascular) de la enfermedad es responsable de la mayoría de casos de pérdida de visión severa y antes de la terapia con factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) solía ser la causa principal de pérdida de visión irreversible en personas de 50 años o mayores [5]. Este tipo de DMAE sucede cuando proliferan vasos sanguíneos anormales debajo y/o dentro de la retina (figuras 3 y 5). Estos vasos vierten sangre y fluidos en la retina, resultando en una pérdida de visión. La evolución natural de la DMAE neovascular es a la cicatrización con la destrucción progresiva de la retina central.
La miopía patológica (MP) es una de las causas principales de la discapacidad visual en el mundo entre los 20 y 50 años de edad. La neovascularización coroidea (NVC) es una de las complicaciones más importantes que amenazan la visión de la MP y sucede en el 5-10% de los pacientes con miopía, con una correlación positiva entre el factor de riesgo y el grado de miopía. Entre los pacientes miopes con NVC preexistente, más del 30% desarrollará NVC en el ojo contralateral en los 8 años siguientes.
1.3. Fotocoagulación láser Hasta principios de este siglo, el único tratamiento disponible para la DMAE neovascular era la fotocoagulación con láser. A finales de los años 60 se publicaron los primeros informes de fotocoagulación con láser[6]. A principios de los 80 aparecieron los primeros informes de resultados de ensayos randomizados utilizando fotocoagulación con láser [7-12]. Sin embargo, parece que sólo un pequeño número de pacientes pudo obtener un beneficio significativo de esta modalidad a largo plazo [13]. Las recidivas durante el primer periodo después de la fotocoagulación fueron descritas como una de las principales razones de su fracaso, y su reaparición en los bordes de las áreas tratadas sugería que la terapia con láser podría tener que ver con ello [6] (Figura 6). La terapia se basa en destrucción térmica de la NVC. Sin embargo, causa al mismo tiempo la destrucción poco selectiva de la retina que la recubre y la rodea (Figura 7). Consecuentemente, los efectos adversos del tratamiento fueron la destrucción de las capas de la retina y la pérdida de visión de las áreas tratadas. Las lesiones alejadas de la fóvea más de 250 micras (lesiones extrafoveales) podían ser tratadas solamente si los bordes de la lesión podían ser bien identificados (Figura 8).
El estudio MPS mostró que la fotocoagulación puede prevenir grandes disminuciones de la AV en comparación con el grupo no tratado. Sin embargo, solamente el 13-26% de los pacientes con DMAE neovascular poseen NVC bien demarcadas (criterio de inclusión basado en angiografía fluoresceínica y definido como una hiperfluorescencia temprana bien delimitada con fuga tardía). Adicionalmente, como ya se ha observado, al menos un 50% de los pacientes experimentó NVC persistente o recurrente a los 2 años [14]. Por el contrario, aquellos pacientes que presentaron lesiones poco definidas, (principalmente debido a que los límites se confunden por sangre) o mostraron NVC ¿oculta¿ (definidos por AGF como ¿desprendimientos fibrovascular del epitelio pigmentario o fugas tardías de origen indeterminado¿) no fueron de elección en el estudio MPS. Este criterio excluyó la amplia mayoría de pacientes con DMAE neovascular, reduciendo así mas los pacientes de elección para esta modalidad de tratamiento [15-18]. Desafortunadamente, la NVC tiende a aparecer bajo la fóvea o cerca de ella, denominándose a estas lesiones subfoveales o juxtafoveales. Así, la fotocoagulación con láser no pudo ser aplicada en esas lesiones si se quería evitar una pérdida de visión repentina, severa e irreversible [16-20]. En 1991, el primer informe del estudio MPS sobre la fotocoagulación con láser de lesiones subfoveales mostró que los pacientes con NVC no tratados previamente y que recibieron tratamiento con láser (Figura 9) mantuvieron mejores niveles de AV a los dos años en comparación con los ojos no tratados. Sin embargo, justo antes del tratamiento la pérdida de AV media en pacientes tratados fue de unas 3 líneas en promedio (Figura 10). A pesar de este hecho, la desesperación en esa época era tan profunda que el MPS concluyó que la fotocoagulación con láser de NVC subfoveal en DMAE era mejor que la observación para ciertas NVC asociadas con poca AV (tamaño de área < 1 disco y AV < 20/125, o tamaño del área >1 disco y AV > 20/200)[21]. En consecuencia, la mayor parte de lesiones en la mayoría de los pacientes no tenían tratamiento efectivo disponible.
En ese momento, el pronóstico de la mayoría de pacientes con DMAE neovascular era FACULTAT DE MEDICINA Página 5 de 18 muy pobre, terminando en pérdida de visión severa y el único tratamiento disponible eran las ayudas de baja visión.
1.4. Angiografía con verde de indocianina A principios de los 90, debido a que el único tratamiento disponible era la fotocoagulación con láser, y que la posibilidad de tratamiento dependía de la identificación de los límites de las lesiones, una posible línea de avance podía estar relacionada con una mejor identificación de la NVC. Este hecho promovió la investigación en el uso de otros colorantes para la angiografía. En 1991, publicamos nuestra investigación en angiografía con verde de indiocianina (AVI) por su mejor capacidad de mostrar los vasos coroideos [22-24] (Figura 11). Esta nueva técnica amplió el número de pacientes que podían recibir tratamientos con láser, gracias a una mejor identificación del tamaño y localización de los neovasos. Utilizando los criterios del MPS y la angiografía fluoresceínica (AGF), solamente el 13% de los pacientes podía recibir la terapia con láser [19]. Con el uso de la AVI, en al menos el 23% de los pacientes con NVC oculta se podía encontrar una lesión identificable y tratarla con fotocoagulación láser [25]. Poco tiempo después, se describió la eficacia del tratamiento con láser de los hot spots (¿puntos calientes¿) en el margen de la NVC identificados con AVI [26].
A pesar de estos avances en una mejor identificación de la NVC, las limitaciones subyacentes del propio láser térmico sentenciaban a la mayor parte de pacientes a una pérdida de visión profunda y un extenso número terminaban con ceguera legal.
1.5. Terapia fotodinámica (TFD) 1.5.1. TFD experimental en modelos animales y Ensayos clínicos en fase I A principios de los 90 estudiamos la terapia fotodinámica (TFD) para tratar tumores coroideos experimentales [27]. (Figura 12). El principio de esta terapia incluyó el uso de un colorante fotosensible y la aplicación de un láser no térmico a través de la pupila en el fondo de ojo, para activar al colorante. Los componentes fotodinámicos se estimularon mediante longitudes de onda específicas para crear radicales libres de oxígeno e hidroxilo, que a continuación causaban la obliteración de vasos mediante formación de trombos.
Se han estudiado numerosos fotosensibilizadores en modelos animales, incluyendo las ftalocianinas [28-31], rosa de Bengala [32], derivados de benzoporfirina [33-36], clorina [32, 37-40] y tin etil etiopurina [41, 42].
A mediados de los 90, se describió el uso de TFD en NVC inducida experimentalmente en modelos animales, utilizando derivados de benzoporfirina (DBP) [35, 43-46] para evaluar el potencial de esta terapia para la oclusión de membranas neovasculares subretinianas. Se evaluó el posible daño colateral en la coriocapilar de conejos tras la fototrombosis mediante PDT. Se consiguió mejorar el daño selectivo a las células del endotelio vascular se mediante el uso de lipoproteína de baja densidad como portador.
Se logró una oclusión coriocapilar completa con una dosis de 2 mg/kg de DBP y una exposición de luz tan baja como 10 J/cm2. (Figura 13). El daño a la retina neural fue mínimo al aplicar TFD 3 horas después de la inyección de DBP. La membrana de Bruch quedó intacta, pero el EPR fue dañado. Los autores concluyeron que la TFD utilizando DBP podía causar de forma efectiva una fototrombosis intraluminal ligada al endotelio sin dañar la retina neurosensorial, sugiriendo que esta modalidad podía representar un tratamiento más selectivo de las membranas neovasculares subfoveales y juxtafoveales [44].
El daño selectivo fue demostrado en otros informes [35, 47]. Numerosos estudios realizados en modelos animales [45, 46] ayudaron a diseñar estudios clínicos de fase I y II en humanos para el tratamiento de la DMAE neovascular [48, 49].
Se realizó un Ensayo clínico de fase I-II no-randomizado, multicéntrico, abierto, con escalamiento de dosis para evaluar la seguridad y los efectos a corto plazo de un solo tratamiento de TFD en pacientes con DMAE neovacular subfoveal. Por primera vez se pudo tratar la NVC clásica subfoveal, interrumpiendo las fugas a la AGF, pero sin pérdida de visión. La visión incluso mejoró en algunos pacientes (Figura 14). No hubo efectos secundarios si la irradiancia era inferior de 150 J/cm2. Por encima de esa dosis se observó un cierre no selectivo de la circulación retiniana. La dosis mínima efectiva fue de 25 J/cm2. También se indicó que el cese de fugas era temporal, durando de 1 a 4 semanas. La prueba de concepto se había conseguido. Empezaba una nueva era de terapia para la DMAE neovascular [48]. En la misma edición del Archives of Ophthalmology otro informe demostró que otro tratamiento con TFD era efectivo y seguro, al menos a corto plazo [49]. Un Ensayo clínico no randomizado, multicéntrico, abierto de fase I y II, utilizando dos pautas diferentes de tratamiento con TFD. Las dos dosis seleccionadas fueron escogidas de entre las 5 utilizadas en los ensayos de un solo tratamiento [48]. El DBP, denominado verteporfina, fue administrado a la dosis de 6 mg/m2 en 10 minutos en ambos casos, pero un brazo del estudio (pauta A), recibió una irradiación de 100 J/cm2 aplicada 20 minutos después del inicio de la infusión de verteporfina, y el segundo brazo (pauta B) recibió dosis ligeras de 50, 75 y 100 J/cm2 aplicada 15 minutos después del inicio de la infusión. Se planificó que los pacientes recibieran 2 retratamientos, administrados a intervalos de 2 y 4 semanas tras la TFD inicial, y estudiando y haciendo el seguimiento durante 3 meses. En la pauta A, la AV media fue de 0,2 líneas y en la pauta B -1,0 líneas. El cese de fugas sin pérdida de AV se consiguió en 2 pacientes, 6,5%. La fuga de fluoresceína tendió a reaparecer en la FACULTAT DE MEDICINA Página 6 de 18 mayor parte de pacientes entre las 4 y 12 semanas. Sin embargo, una semana después no hubo fugas [42]. Por tanto, una vez más, se demostró el principio de TFD para el tratamiento de la NVC subfoveal, con un TÍTULO A la búsqueda de un tratamiento efectivo y de un régimen óptimo en pacientes con neovascularización coroidea: un viaje de 20 años y el régimen FUSION, un algoritmo de tratamiento guiado por la actividad de la lesión en pacientes naïve con neovascularización coroidea, reflejo de la población actual de pacientes.
Abreviaciones DMAE degeneración macular asociada a la edad AVMC agudeza visual con la mejor corrección DBP derivado de la benzoporfirina NVC neovascularización coroidea CRT central retinal thickness (grosor retiniano central) CSC corioretinopatía serosa central ETDRS early treatment diabetic retinopathy study (estudio del tratamiento precoz de la retinopatía diabética) AVI angiografía con verde de indocianina AGF angiografía fluoresceínica MPS macular photocoagulation study group (grupo de estudio de la fotocoagulación macular) SHO síndrome de histoplasmosis ocular TFD terapia fotodinámica MP miopía patológica OCT optical coherence tomography (tomografía de coherencia óptica) PRN pro re nata o a demanda RAP retinal angiomatous proliferation (proliferación angiomatosa retiniana) EPR epitelio pigmentario de la retina SERV sociedad española de retina y vítreo VEGF vascular endothelial growth factor (factor de crecimiento del endotelio vascular) AV agudeza visual 1 INTRODUCCIÓN 1.1. La enfermedad: neovascularización coroidea, degeneración macular asociada a la edad y miopía patológica La degeneración macular asociada a la edad (DMAE) es una enfermedad caracterizada por lesiones degenerativas progresivas en la mácula, una pequeña zona en la región central de la retina (Figura 1). La DMAE se clasifica en dos subgrupos generales: la forma no-neovascular (atrófica o seca) y la neovascular (exudativa o húmeda). La forma seca de la DMAE es más prevalente, representando aproximadamente en 90% de todos los casos de la enfermedad, y se caracteriza por la degeneración lenta de la mácula con resultado de un área bien delimitada de atrofia del epitelio pigmentario de FACULTAT DE MEDICINA Página 4 de 18 la retina (EPR), con pérdida progresiva de visión a lo largo de varios años (Figuras 2 y 3). Por otro lado la DMAE neovascular, aunque menos prevalente, con mayor frecuencia provoca una pérdida de la visión central aguda e importante y es responsable de la mayoría de los casos de pérdida de agudeza visual (AV) severa causados por esta enfermedad [1, 2] (Figura 4).
La degeneración macular es típicamente una enfermedad de individuos mayores de 50 años y es la principal causa de ceguera en países desarrollados en todo el mundo. En los Estados Unidos se estima que aproximadamente el 11% de los individuos entre 65 y 74 años de edad y el 28% de los mayores de 75 años padecen algún grado de DMAE [3]. Dado el aumento en la esperanza de vida de los países desarrollados y aquellos en vías de desarrollo, se proyecta la mayor tasa de crecimiento de este sector de la población en las próximas décadas. [4]. En consecuencia, y sin medidas de prevención adecuadas, el número de casos de DMAE con pérdida de visión se espera que aumente.
1.2. DMAE exudativa o húmeda o neovascular y NVC secundaria a la miopía patológica La forma neovascular o exudativa (a partir de ahora DMAE neovascular) de la enfermedad es responsable de la mayoría de casos de pérdida de visión severa y antes de la terapia con factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) solía ser la causa principal de pérdida de visión irreversible en personas de 50 años o mayores [5]. Este tipo de DMAE sucede cuando proliferan vasos sanguíneos anormales debajo y/o dentro de la retina (figuras 3 y 5). Estos vasos vierten sangre y fluidos en la retina, resultando en una pérdida de visión. La evolución natural de la DMAE neovascular es a la cicatrización con la destrucción progresiva de la retina central.
La miopía patológica (MP) es una de las causas principales de la discapacidad visual en el mundo entre los 20 y 50 años de edad. La neovascularización coroidea (NVC) es una de las complicaciones más importantes que amenazan la visión de la MP y sucede en el 5-10% de los pacientes con miopía, con una correlación positiva entre el factor de riesgo y el grado de miopía. Entre los pacientes miopes con NVC preexistente, más del 30% desarrollará NVC en el ojo contralateral en los 8 años siguientes.
1.3. Fotocoagulación láser Hasta principios de este siglo, el único tratamiento disponible para la DMAE neovascular era la fotocoagulación con láser. A finales de los años 60 se publicaron los primeros informes de fotocoagulación con láser[6]. A principios de los 80 aparecieron los primeros informes de resultados de ensayos randomizados utilizando fotocoagulación con láser [7-12]. Sin embargo, parece que sólo un pequeño número de pacientes pudo obtener un beneficio significativo de esta modalidad a largo plazo [13]. Las recidivas durante el primer periodo después de la fotocoagulación fueron descritas como una de las principales razones de su fracaso, y su reaparición en los bordes de las áreas tratadas sugería que la terapia con láser podría tener que ver con ello [6] (Figura 6). La terapia se basa en destrucción térmica de la NVC. Sin embargo, causa al mismo tiempo la destrucción poco selectiva de la retina que la recubre y la rodea (Figura 7). Consecuentemente, los efectos adversos del tratamiento fueron la destrucción de las capas de la retina y la pérdida de visión de las áreas tratadas. Las lesiones alejadas de la fóvea más de 250 micras (lesiones extrafoveales) podían ser tratadas solamente si los bordes de la lesión podían ser bien identificados (Figura 8).
El estudio MPS mostró que la fotocoagulación puede prevenir grandes disminuciones de la AV en comparación con el grupo no tratado. Sin embargo, solamente el 13-26% de los pacientes con DMAE neovascular poseen NVC bien demarcadas (criterio de inclusión basado en angiografía fluoresceínica y definido como una hiperfluorescencia temprana bien delimitada con fuga tardía). Adicionalmente, como ya se ha observado, al menos un 50% de los pacientes experimentó NVC persistente o recurrente a los 2 años [14]. Por el contrario, aquellos pacientes que presentaron lesiones poco definidas, (principalmente debido a que los límites se confunden por sangre) o mostraron NVC ¿oculta¿ (definidos por AGF como ¿desprendimientos fibrovascular del epitelio pigmentario o fugas tardías de origen indeterminado¿) no fueron de elección en el estudio MPS. Este criterio excluyó la amplia mayoría de pacientes con DMAE neovascular, reduciendo así mas los pacientes de elección para esta modalidad de tratamiento [15-18]. Desafortunadamente, la NVC tiende a aparecer bajo la fóvea o cerca de ella, denominándose a estas lesiones subfoveales o juxtafoveales. Así, la fotocoagulación con láser no pudo ser aplicada en esas lesiones si se quería evitar una pérdida de visión repentina, severa e irreversible [16-20]. En 1991, el primer informe del estudio MPS sobre la fotocoagulación con láser de lesiones subfoveales mostró que los pacientes con NVC no tratados previamente y que recibieron tratamiento con láser (Figura 9) mantuvieron mejores niveles de AV a los dos años en comparación con los ojos no tratados. Sin embargo, justo antes del tratamiento la pérdida de AV media en pacientes tratados fue de unas 3 líneas en promedio (Figura 10). A pesar de este hecho, la desesperación en esa época era tan profunda que el MPS concluyó que la fotocoagulación con láser de NVC subfoveal en DMAE era mejor que la observación para ciertas NVC asociadas con poca AV (tamaño de área < 1 disco y AV < 20/125, o tamaño del área >1 disco y AV > 20/200)[21]. En consecuencia, la mayor parte de lesiones en la mayoría de los pacientes no tenían tratamiento efectivo disponible.
En ese momento, el pronóstico de la mayoría de pacientes con DMAE neovascular era FACULTAT DE MEDICINA Página 5 de 18 muy pobre, terminando en pérdida de visión severa y el único tratamiento disponible eran las ayudas de baja visión.
1.4. Angiografía con verde de indocianina A principios de los 90, debido a que el único tratamiento disponible era la fotocoagulación con láser, y que la posibilidad de tratamiento dependía de la identificación de los límites de las lesiones, una posible línea de avance podía estar relacionada con una mejor identificación de la NVC. Este hecho promovió la investigación en el uso de otros colorantes para la angiografía. En 1991, publicamos nuestra investigación en angiografía con verde de indiocianina (AVI) por su mejor capacidad de mostrar los vasos coroideos [22-24] (Figura 11). Esta nueva técnica amplió el número de pacientes que podían recibir tratamientos con láser, gracias a una mejor identificación del tamaño y localización de los neovasos. Utilizando los criterios del MPS y la angiografía fluoresceínica (AGF), solamente el 13% de los pacientes podía recibir la terapia con láser [19]. Con el uso de la AVI, en al menos el 23% de los pacientes con NVC oculta se podía encontrar una lesión identificable y tratarla con fotocoagulación láser [25]. Poco tiempo después, se describió la eficacia del tratamiento con láser de los hot spots (¿puntos calientes¿) en el margen de la NVC identificados con AVI [26].
A pesar de estos avances en una mejor identificación de la NVC, las limitaciones subyacentes del propio láser térmico sentenciaban a la mayor parte de pacientes a una pérdida de visión profunda y un extenso número terminaban con ceguera legal.
1.5. Terapia fotodinámica (TFD) 1.5.1. TFD experimental en modelos animales y Ensayos clínicos en fase I A principios de los 90 estudiamos la terapia fotodinámica (TFD) para tratar tumores coroideos experimentales [27]. (Figura 12). El principio de esta terapia incluyó el uso de un colorante fotosensible y la aplicación de un láser no térmico a través de la pupila en el fondo de ojo, para activar al colorante. Los componentes fotodinámicos se estimularon mediante longitudes de onda específicas para crear radicales libres de oxígeno e hidroxilo, que a continuación causaban la obliteración de vasos mediante formación de trombos.
Se han estudiado numerosos fotosensibilizadores en modelos animales, incluyendo las ftalocianinas [28-31], rosa de Bengala [32], derivados de benzoporfirina [33-36], clorina [32, 37-40] y tin etil etiopurina [41, 42].
A mediados de los 90, se describió el uso de TFD en NVC inducida experimentalmente en modelos animales, utilizando derivados de benzoporfirina (DBP) [35, 43-46] para evaluar el potencial de esta terapia para la oclusión de membranas neovasculares subretinianas. Se evaluó el posible daño colateral en la coriocapilar de conejos tras la fototrombosis mediante PDT. Se consiguió mejorar el daño selectivo a las células del endotelio vascular se mediante el uso de lipoproteína de baja densidad como portador.
Se logró una oclusión coriocapilar completa con una dosis de 2 mg/kg de DBP y una exposición de luz tan baja como 10 J/cm2. (Figura 13). El daño a la retina neural fue mínimo al aplicar TFD 3 horas después de la inyección de DBP. La membrana de Bruch quedó intacta, pero el EPR fue dañado. Los autores concluyeron que la TFD utilizando DBP podía causar de forma efectiva una fototrombosis intraluminal ligada al endotelio sin dañar la retina neurosensorial, sugiriendo que esta modalidad podía representar un tratamiento más selectivo de las membranas neovasculares subfoveales y juxtafoveales [44].
El daño selectivo fue demostrado en otros informes [35, 47]. Numerosos estudios realizados en modelos animales [45, 46] ayudaron a diseñar estudios clínicos de fase I y II en humanos para el tratamiento de la DMAE neovascular [48, 49].
Se realizó un Ensayo clínico de fase I-II no-randomizado, multicéntrico, abierto, con escalamiento de dosis para evaluar la seguridad y los efectos a corto plazo de un solo tratamiento de TFD en pacientes con DMAE neovacular subfoveal. Por primera vez se pudo tratar la NVC clásica subfoveal, interrumpiendo las fugas a la AGF, pero sin pérdida de visión. La visión incluso mejoró en algunos pacientes (Figura 14). No hubo efectos secundarios si la irradiancia era inferior de 150 J/cm2. Por encima de esa dosis se observó un cierre no selectivo de la circulación retiniana. La dosis mínima efectiva fue de 25 J/cm2. También se indicó que el cese de fugas era temporal, durando de 1 a 4 semanas. La prueba de concepto se había conseguido. Empezaba una nueva era de terapia para la DMAE neovascular [48]. En la misma edición del Archives of Ophthalmology otro informe demostró que otro tratamiento con TFD era efectivo y seguro, al menos a corto plazo [49]. Un Ensayo clínico no randomizado, multicéntrico, abierto de fase I y II, utilizando dos pautas diferentes de tratamiento con TFD. Las dos dosis seleccionadas fueron escogidas de entre las 5 utilizadas en los ensayos de un solo tratamiento [48]. El DBP, denominado verteporfina, fue administrado a la dosis de 6 mg/m2 en 10 minutos en ambos casos, pero un brazo del estudio (pauta A), recibió una irradiación de 100 J/cm2 aplicada 20 minutos después del inicio de la infusión de verteporfina, y el segundo brazo (pauta B) recibió dosis ligeras de 50, 75 y 100 J/cm2 aplicada 15 minutos después del inicio de la infusión. Se planificó que los pacientes recibieran 2 retratamientos, administrados a intervalos de 2 y 4 semanas tras la TFD inicial, y estudiando y haciendo el seguimiento durante 3 meses. En la pauta A, la AV media fue de 0,2 líneas y en la pauta B -1,0 líneas. El cese de fugas sin pérdida de AV se consiguió en 2 pacientes, 6,5%. La fuga de fluoresceína tendió a reaparecer en la FACULTAT DE MEDICINA Página 6 de 18 mayor parte de pacientes entre las 4 y 12 semanas. Sin embargo, una semana después no hubo fugas [42]. Por tanto, una vez más, se demostró el principio de TFD para el tratamiento de la NVC subfoveal, con un TÍTULO A la búsqueda de un tratamiento efectivo y de un régimen óptimo en pacientes con neovascularización coroidea: un viaje de 20 años y el régimen FUSION, un algoritmo de tratamiento guiado por la actividad de la lesión en pacientes naïve con neovascularización coroidea, reflejo de la población actual de pacientes.
Abreviaciones DMAE degeneración macular asociada a la edad AVMC agudeza visual con la mejor corrección DBP derivado de la benzoporfirina NVC neovascularización coroidea CRT central retinal thickness (grosor retiniano central) CSC corioretinopatía serosa central ETDRS early treatment diabetic retinopathy study (estudio del tratamiento precoz de la retinopatía diabética) AVI angiografía con verde de indocianina AGF angiografía fluoresceínica MPS macular photocoagulation study group (grupo de estudio de la fotocoagulación macular) SHO síndrome de histoplasmosis ocular TFD terapia fotodinámica MP miopía patológica OCT optical coherence tomography (tomografía de coherencia óptica) PRN pro re nata o a demanda RAP retinal angiomatous proliferation (proliferación angiomatosa retiniana) EPR epitelio pigmentario de la retina SERV sociedad española de retina y vítreo VEGF vascular endothelial growth factor (factor de crecimiento del endotelio vascular) AV agudeza visual 1 INTRODUCCIÓN 1.1. La enfermedad: neovascularización coroidea, degeneración macular asociada a la edad y miopía patológica La degeneración macular asociada a la edad (DMAE) es una enfermedad caracterizada por lesiones degenerativas progresivas en la mácula, una pequeña zona en la región central de la retina (Figura 1). La DMAE se clasifica en dos subgrupos generales: la forma no-neovascular (atrófica o seca) y la neovascular (exudativa o húmeda). La forma seca de la DMAE es más prevalente, representando aproximadamente en 90% de todos los casos de la enfermedad, y se caracteriza por la degeneración lenta de la mácula con resultado de un área bien delimitada de atrofia del epitelio pigmentario de FACULTAT DE MEDICINA Página 4 de 18 la retina (EPR), con pérdida progresiva de visión a lo largo de varios años (Figuras 2 y 3). Por otro lado la DMAE neovascular, aunque menos prevalente, con mayor frecuencia provoca una pérdida de la visión central aguda e importante y es responsable de la mayoría de los casos de pérdida de agudeza visual (AV) severa causados por esta enfermedad [1, 2] (Figura 4).
La degeneración macular es típicamente una enfermedad de individuos mayores de 50 años y es la principal causa de ceguera en países desarrollados en todo el mundo. En los Estados Unidos se estima que aproximadamente el 11% de los individuos entre 65 y 74 años de edad y el 28% de los mayores de 75 años padecen algún grado de DMAE [3]. Dado el aumento en la esperanza de vida de los países desarrollados y aquellos en vías de desarrollo, se proyecta la mayor tasa de crecimiento de este sector de la población en las próximas décadas. [4]. En consecuencia, y sin medidas de prevención adecuadas, el número de casos de DMAE con pérdida de visión se espera que aumente.
1.2. DMAE exudativa o húmeda o neovascular y NVC secundaria a la miopía patológica La forma neovascular o exudativa (a partir de ahora DMAE neovascular) de la enfermedad es responsable de la mayoría de casos de pérdida de visión severa y antes de la terapia con factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) solía ser la causa principal de pérdida de visión irreversible en personas de 50 años o mayores [5]. Este tipo de DMAE sucede cuando proliferan vasos sanguíneos anormales debajo y/o dentro de la retina (figuras 3 y 5). Estos vasos vierten sangre y fluidos en la retina, resultando en una pérdida de visión. La evolución natural de la DMAE neovascular es a la cicatrización con la destrucción progresiva de la retina central.
La miopía patológica (MP) es una de las causas principales de la discapacidad visual en el mundo entre los 20 y 50 años de edad. La neovascularización coroidea (NVC) es una de las complicaciones más importantes que amenazan la visión de la MP y sucede en el 5-10% de los pacientes con miopía, con una correlación positiva entre el factor de riesgo y el grado de miopía. Entre los pacientes miopes con NVC preexistente, más del 30% desarrollará NVC en el ojo contralateral en los 8 años siguientes.
1.3. Fotocoagulación láser Hasta principios de este siglo, el único tratamiento disponible para la DMAE neovascular era la fotocoagulación con láser. A finales de los años 60 se publicaron los primeros informes de fotocoagulación con láser[6]. A principios de los 80 aparecieron los primeros informes de resultados de ensayos randomizados utilizando fotocoagulación con láser [7-12]. Sin embargo, parece que sólo un pequeño número de pacientes pudo obtener un beneficio significativo de esta modalidad a largo plazo [13]. Las recidivas durante el primer periodo después de la fotocoagulación fueron descritas como una de las principales razones de su fracaso, y su reaparición en los bordes de las áreas tratadas sugería que la terapia con láser podría tener que ver con ello [6] (Figura 6). La terapia se basa en destrucción térmica de la NVC. Sin embargo, causa al mismo tiempo la destrucción poco selectiva de la retina que la recubre y la rodea (Figura 7). Consecuentemente, los efectos adversos del tratamiento fueron la destrucción de las capas de la retina y la pérdida de visión de las áreas tratadas. Las lesiones alejadas de la fóvea más de 250 micras (lesiones extrafoveales) podían ser tratadas solamente si los bordes de la lesión podían ser bien identificados (Figura 8).
El estudio MPS mostró que la fotocoagulación puede prevenir grandes disminuciones de la AV en comparación con el grupo no tratado. Sin embargo, solamente el 13-26% de los pacientes con DMAE neovascular poseen NVC bien demarcadas (criterio de inclusión basado en angiografía fluoresceínica y definido como una hiperfluorescencia temprana bien delimitada con fuga tardía). Adicionalmente, como ya se ha observado, al menos un 50% de los pacientes experimentó NVC persistente o recurrente a los 2 años [14]. Por el contrario, aquellos pacientes que presentaron lesiones poco definidas, (principalmente debido a que los límites se confunden por sangre) o mostraron NVC ¿oculta¿ (definidos por AGF como ¿desprendimientos fibrovascular del epitelio pigmentario o fugas tardías de origen indeterminado¿) no fueron de elección en el estudio MPS. Este criterio excluyó la amplia mayoría de pacientes con DMAE neovascular, reduciendo así mas los pacientes de elección para esta modalidad de tratamiento [15-18]. Desafortunadamente, la NVC tiende a aparecer bajo la fóvea o cerca de ella, denominándose a estas lesiones subfoveales o juxtafoveales. Así, la fotocoagulación con láser no pudo ser aplicada en esas lesiones si se quería evitar una pérdida de visión repentina, severa e irreversible [16-20]. En 1991, el primer informe del estudio MPS sobre la fotocoagulación con láser de lesiones subfoveales mostró que los pacientes con NVC no tratados previamente y que recibieron tratamiento con láser (Figura 9) mantuvieron mejores niveles de AV a los dos años en comparación con los ojos no tratados. Sin embargo, justo antes del tratamiento la pérdida de AV media en pacientes tratados fue de unas 3 líneas en promedio (Figura 10). A pesar de este hecho, la desesperación en esa época era tan profunda que el MPS concluyó que la fotocoagulación con láser de NVC subfoveal en DMAE era mejor que la observación para ciertas NVC asociadas con poca AV (tamaño de área < 1 disco y AV < 20/125, o tamaño del área >1 disco y AV > 20/200)[21]. En consecuencia, la mayor parte de lesiones en la mayoría de los pacientes no tenían tratamiento efectivo disponible.
En ese momento, el pronóstico de la mayoría de pacientes con DMAE neovascular era FACULTAT DE MEDICINA Página 5 de 18 muy pobre, terminando en pérdida de visión severa y el único tratamiento disponible eran las ayudas de baja visión.
1.4. Angiografía con verde de indocianina A principios de los 90, debido a que el único tratamiento disponible era la fotocoagulación con láser, y que la posibilidad de tratamiento dependía de la identificación de los límites de las lesiones, una posible línea de avance podía estar relacionada con una mejor identificación de la NVC. Este hecho promovió la investigación en el uso de otros colorantes para la angiografía. En 1991, publicamos nuestra investigación en angiografía con verde de indiocianina (AVI) por su mejor capacidad de mostrar los vasos coroideos [22-24] (Figura 11). Esta nueva técnica amplió el número de pacientes que podían recibir tratamientos con láser, gracias a una mejor identificación del tamaño y localización de los neovasos. Utilizando los criterios del MPS y la angiografía fluoresceínica (AGF), solamente el 13% de los pacientes podía recibir la terapia con láser [19]. Con el uso de la AVI, en al menos el 23% de los pacientes con NVC oculta se podía encontrar una lesión identificable y tratarla con fotocoagulación láser [25]. Poco tiempo después, se describió la eficacia del tratamiento con láser de los hot spots (¿puntos calientes¿) en el margen de la NVC identificados con AVI [26].
A pesar de estos avances en una mejor identificación de la NVC, las limitaciones subyacentes del propio láser térmico sentenciaban a la mayor parte de pacientes a una pérdida de visión profunda y un extenso número terminaban con ceguera legal.
1.5. Terapia fotodinámica (TFD) 1.5.1. TFD experimental en modelos animales y Ensayos clínicos en fase I A principios de los 90 estudiamos la terapia fotodinámica (TFD) para tratar tumores coroideos experimentales [27]. (Figura 12). El principio de esta terapia incluyó el uso de un colorante fotosensible y la aplicación de un láser no térmico a través de la pupila en el fondo de ojo, para activar al colorante. Los componentes fotodinámicos se estimularon mediante longitudes de onda específicas para crear radicales libres de oxígeno e hidroxilo, que a continuación causaban la obliteración de vasos mediante formación de trombos.
Se han estudiado numerosos fotosensibilizadores en modelos animales, incluyendo las ftalocianinas [28-31], rosa de Bengala [32], derivados de benzoporfirina [33-36], clorina [32, 37-40] y tin etil etiopurina [41, 42].
A mediados de los 90, se describió el uso de TFD en NVC inducida experimentalmente en modelos animales, utilizando derivados de benzoporfirina (DBP) [35, 43-46] para evaluar el potencial de esta terapia para la oclusión de membranas neovasculares subretinianas. Se evaluó el posible daño colateral en la coriocapilar de conejos tras la fototrombosis mediante PDT. Se consiguió mejorar el daño selectivo a las células del endotelio vascular se mediante el uso de lipoproteína de baja densidad como portador.
Se logró una oclusión coriocapilar completa con una dosis de 2 mg/kg de DBP y una exposición de luz tan baja como 10 J/cm2. (Figura 13). El daño a la retina neural fue mínimo al aplicar TFD 3 horas después de la inyección de DBP. La membrana de Bruch quedó intacta, pero el EPR fue dañado. Los autores concluyeron que la TFD utilizando DBP podía causar de forma efectiva una fototrombosis intraluminal ligada al endotelio sin dañar la retina neurosensorial, sugiriendo que esta modalidad podía representar un tratamiento más selectivo de las membranas neovasculares subfoveales y juxtafoveales [44].
El daño selectivo fue demostrado en otros informes [35, 47]. Numerosos estudios realizados en modelos animales [45, 46] ayudaron a diseñar estudios clínicos de fase I y II en humanos para el tratamiento de la DMAE neovascular [48, 49].
Se realizó un Ensayo clínico de fase I-II no-randomizado, multicéntrico, abierto, con escalamiento de dosis para evaluar la seguridad y los efectos a corto plazo de un solo tratamiento de TFD en pacientes con DMAE neovacular subfoveal. Por primera vez se pudo tratar la NVC clásica subfoveal, interrumpiendo las fugas a la AGF, pero sin pérdida de visión. La visión incluso mejoró en algunos pacientes (Figura 14). No hubo efectos secundarios si la irradiancia era inferior de 150 J/cm2. Por encima de esa dosis se observó un cierre no selectivo de la circulación retiniana. La dosis mínima efectiva fue de 25 J/cm2. También se indicó que el cese de fugas era temporal, durando de 1 a 4 semanas. La prueba de concepto se había conseguido. Empezaba una nueva era de terapia para la DMAE neovascular [48]. En la misma edición del Archives of Ophthalmology otro informe demostró que otro tratamiento con TFD era efectivo y seguro, al menos a corto plazo [49]. Un Ensayo clínico no randomizado, multicéntrico, abierto de fase I y II, utilizando dos pautas diferentes de tratamiento con TFD. Las dos dosis seleccionadas fueron escogidas de entre las 5 utilizadas en los ensayos de un solo tratamiento [48]. El DBP, denominado verteporfina, fue administrado a la dosis de 6 mg/m2 en 10 minutos en ambos casos, pero un brazo del estudio (pauta A), recibió una irradiación de 100 J/cm2 aplicada 20 minutos después del inicio de la infusión de verteporfina, y el segundo brazo (pauta B) recibió dosis ligeras de 50, 75 y 100 J/cm2 aplicada 15 minutos después del inicio de la infusión. Se planificó que los pacientes recibieran 2 retratamientos, administrados a intervalos de 2 y 4 semanas tras la TFD inicial, y estudiando y haciendo el seguimiento durante 3 meses. En la pauta A, la AV media fue de 0,2 líneas y en la pauta B -1,0 líneas. El cese de fugas sin pérdida de AV se consiguió en 2 pacientes, 6,5%. La fuga de fluoresceína tendió a reaparecer en la FACULTAT DE MEDICINA Página 6 de 18 mayor parte de pacientes entre las 4 y 12 semanas. Sin embargo, una semana después no hubo fugas [42]. Por tanto, una vez más, se demostró el principio de TFD para el tratamiento de la NVC subfoveal, con unTÍTULO A la búsqueda de un tratamiento efectivo y de un régimen óptimo en pacientes con neovascularización coroidea: un viaje de 20 años y el régimen FUSION, un algoritmo de tratamiento guiado por la actividad de la lesión en pacientes naïve con neovascularización coroidea, reflejo de la población actual de pacientes.
Abreviaciones DMAE degeneración macular asociada a la edad AVMC agudeza visual con la mejor corrección DBP derivado de la benzoporfirina NVC neovascularización coroidea CRT central retinal thickness (grosor retiniano central) CSC corioretinopatía serosa central ETDRS early treatment diabetic retinopathy study (estudio del tratamiento precoz de la retinopatía diabética) AVI angiografía con verde de indocianina AGF angiografía fluoresceínica MPS macular photocoagulation study group (grupo de estudio de la fotocoagulación macular) SHO síndrome de histoplasmosis ocular TFD terapia fotodinámica MP miopía patológica OCT optical coherence tomography (tomografía de coherencia óptica) PRN pro re nata o a demanda RAP retinal angiomatous proliferation (proliferación angiomatosa retiniana) EPR epitelio pigmentario de la retina SERV sociedad española de retina y vítreo VEGF vascular endothelial growth factor (factor de crecimiento del endotelio vascular) AV agudeza visual 1 INTRODUCCIÓN 1.1. La enfermedad: neovascularización coroidea, degeneración macular asociada a la edad y miopía patológica La degeneración macular asociada a la edad (DMAE) es una enfermedad caracterizada por lesiones degenerativas progresivas en la mácula, una pequeña zona en la región central de la retina (Figura 1). La DMAE se clasifica en dos subgrupos generales: la forma no-neovascular (atrófica o seca) y la neovascular (exudativa o húmeda). La forma seca de la DMAE es más prevalente, representando aproximadamente en 90% de todos los casos de la enfermedad, y se caracteriza por la degeneración lenta de la mácula con resultado de un área bien delimitada de atrofia del epitelio pigmentario de FACULTAT DE MEDICINA Página 4 de 18 la retina (EPR), con pérdida progresiva de visión a lo largo de varios años (Figuras 2 y 3). Por otro lado la DMAE neovascular, aunque menos prevalente, con mayor frecuencia provoca una pérdida de la visión central aguda e importante y es responsable de la mayoría de los casos de pérdida de agudeza visual (AV) severa causados por esta enfermedad [1, 2] (Figura 4).
La degeneración macular es típicamente una enfermedad de individuos mayores de 50 años y es la principal causa de ceguera en países desarrollados en todo el mundo. En los Estados Unidos se estima que aproximadamente el 11% de los individuos entre 65 y 74 años de edad y el 28% de los mayores de 75 años padecen algún grado de DMAE [3]. Dado el aumento en la esperanza de vida de los países desarrollados y aquellos en vías de desarrollo, se proyecta la mayor tasa de crecimiento de este sector de la población en las próximas décadas. [4]. En consecuencia, y sin medidas de prevención adecuadas, el número de casos de DMAE con pérdida de visión se espera que aumente.
1.2. DMAE exudativa o húmeda o neovascular y NVC secundaria a la miopía patológica La forma neovascular o exudativa (a partir de ahora DMAE neovascular) de la enfermedad es responsable de la mayoría de casos de pérdida de visión severa y antes de la terapia con factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) solía ser la causa principal de pérdida de visión irreversible en personas de 50 años o mayores [5]. Este tipo de DMAE sucede cuando proliferan vasos sanguíneos anormales debajo y/o dentro de la retina (figuras 3 y 5). Estos vasos vierten sangre y fluidos en la retina, resultando en una pérdida de visión. La evolución natural de la DMAE neovascular es a la cicatrización con la destrucción progresiva de la retina central.
La miopía patológica (MP) es una de las causas principales de la discapacidad visual en el mundo entre los 20 y 50 años de edad. La neovascularización coroidea (NVC) es una de las complicaciones más importantes que amenazan la visión de la MP y sucede en el 5-10% de los pacientes con miopía, con una correlación positiva entre el factor de riesgo y el grado de miopía. Entre los pacientes miopes con NVC preexistente, más del 30% desarrollará NVC en el ojo contralateral en los 8 años siguientes.
1.3. Fotocoagulación láser Hasta principios de este siglo, el único tratamiento disponible para la DMAE neovascular era la fotocoagulación con láser. A finales de los años 60 se publicaron los primeros informes de fotocoagulación con láser[6]. A principios de los 80 aparecieron los primeros informes de resultados de ensayos randomizados utilizando fotocoagulación con láser [7-12]. Sin embargo, parece que sólo un pequeño número de pacientes pudo obtener un beneficio significativo de esta modalidad a largo plazo [13]. Las recidivas durante el primer periodo después de la fotocoagulación fueron descritas como una de las principales razones de su fracaso, y su reaparición en los bordes de las áreas tratadas sugería que la terapia con láser podría tener que ver con ello [6] (Figura 6). La terapia se basa en destrucción térmica de la NVC. Sin embargo, causa al mismo tiempo la destrucción poco selectiva de la retina que la recubre y la rodea (Figura 7). Consecuentemente, los efectos adversos del tratamiento fueron la destrucción de las capas de la retina y la pérdida de visión de las áreas tratadas. Las lesiones alejadas de la fóvea más de 250 micras (lesiones extrafoveales) podían ser tratadas solamente si los bordes de la lesión podían ser bien identificados (Figura 8).
El estudio MPS mostró que la fotocoagulación puede prevenir grandes disminuciones de la AV en comparación con el grupo no tratado. Sin embargo, solamente el 13-26% de los pacientes con DMAE neovascular poseen NVC bien demarcadas (criterio de inclusión basado en angiografía fluoresceínica y definido como una hiperfluorescencia temprana bien delimitada con fuga tardía). Adicionalmente, como ya se ha observado, al menos un 50% de los pacientes experimentó NVC persistente o recurrente a los 2 años [14]. Por el contrario, aquellos pacientes que presentaron lesiones poco definidas, (principalmente debido a que los límites se confunden por sangre) o mostraron NVC ¿oculta¿ (definidos por AGF como ¿desprendimientos fibrovascular del epitelio pigmentario o fugas tardías de origen indeterminado¿) no fueron de elección en el estudio MPS. Este criterio excluyó la amplia mayoría de pacientes con DMAE neovascular, reduciendo así mas los pacientes de elección para esta modalidad de tratamiento [15-18]. Desafortunadamente, la NVC tiende a aparecer bajo la fóvea o cerca de ella, denominándose a estas lesiones subfoveales o juxtafoveales. Así, la fotocoagulación con láser no pudo ser aplicada en esas lesiones si se quería evitar una pérdida de visión repentina, severa e irreversible [16-20]. En 1991, el primer informe del estudio MPS sobre la fotocoagulación con láser de lesiones subfoveales mostró que los pacientes con NVC no tratados previamente y que recibieron tratamiento con láser (Figura 9) mantuvieron mejores niveles de AV a los dos años en comparación con los ojos no tratados. Sin embargo, justo antes del tratamiento la pérdida de AV media en pacientes tratados fue de unas 3 líneas en promedio (Figura 10). A pesar de este hecho, la desesperación en esa época era tan profunda que el MPS concluyó que la fotocoagulación con láser de NVC subfoveal en DMAE era mejor que la observación para ciertas NVC asociadas con poca AV (tamaño de área < 1 disco y AV < 20/125, o tamaño del área >1 disco y AV > 20/200)[21]. En consecuencia, la mayor parte de lesiones en la mayoría de los pacientes no tenían tratamiento efectivo disponible.
En ese momento, el pronóstico de la mayoría de pacientes con DMAE neovascular era FACULTAT DE MEDICINA Página 5 de 18 muy pobre, terminando en pérdida de visión severa y el único tratamiento disponible eran las ayudas de baja visión.
1.4. Angiografía con verde de indocianina A principios de los 90, debido a que el único tratamiento disponible era la fotocoagulación con láser, y que la posibilidad de tratamiento dependía de la identificación de los límites de las lesiones, una posible línea de avance podía estar relacionada con una mejor identificación de la NVC. Este hecho promovió la investigación en el uso de otros colorantes para la angiografía. En 1991, publicamos nuestra investigación en angiografía con verde de indiocianina (AVI) por su mejor capacidad de mostrar los vasos coroideos [22-24] (Figura 11). Esta nueva técnica amplió el número de pacientes que podían recibir tratamientos con láser, gracias a una mejor identificación del tamaño y localización de los neovasos. Utilizando los criterios del MPS y la angiografía fluoresceínica (AGF), solamente el 13% de los pacientes podía recibir la terapia con láser [19]. Con el uso de la AVI, en al menos el 23% de los pacientes con NVC oculta se podía encontrar una lesión identificable y tratarla con fotocoagulación láser [25]. Poco tiempo después, se describió la eficacia del tratamiento con láser de los hot spots (¿puntos calientes¿) en el margen de la NVC identificados con AVI [26].
A pesar de estos avances en una mejor identificación de la NVC, las limitaciones subyacentes del propio láser térmico sentenciaban a la mayor parte de pacientes a una pérdida de visión profunda y un extenso número terminaban con ceguera legal.
1.5. Terapia fotodinámica (TFD) 1.5.1. TFD experimental en modelos animales y Ensayos clínicos en fase I A principios de los 90 estudiamos la terapia fotodinámica (TFD) para tratar tumores coroideos experimentales [27]. (Figura 12). El principio de esta terapia incluyó el uso de un colorante fotosensible y la aplicación de un láser no térmico a través de la pupila en el fondo de ojo, para activar al colorante. Los componentes fotodinámicos se estimularon mediante longitudes de onda específicas para crear radicales libres de oxígeno e hidroxilo, que a continuación causaban la obliteración de vasos mediante formación de trombos.
Se han estudiado numerosos fotosensibilizadores en modelos animales, incluyendo las ftalocianinas [28-31], rosa de Bengala [32], derivados de benzoporfirina [33-36], clorina [32, 37-40] y tin etil etiopurina [41, 42].
A mediados de los 90, se describió el uso de TFD en NVC inducida experimentalmente en modelos animales, utilizando derivados de benzoporfirina (DBP) [35, 43-46] para evaluar el potencial de esta terapia para la oclusión de membranas neovasculares subretinianas. Se evaluó el posible daño colateral en la coriocapilar de conejos tras la fototrombosis mediante PDT. Se consiguió mejorar el daño selectivo a las células del endotelio vascular se mediante el uso de lipoproteína de baja densidad como portador.
Se logró una oclusión coriocapilar completa con una dosis de 2 mg/kg de DBP y una exposición de luz tan baja como 10 J/cm2. (Figura 13). El daño a la retina neural fue mínimo al aplicar TFD 3 horas después de la inyección de DBP. La membrana de Bruch quedó intacta, pero el EPR fue dañado. Los autores concluyeron que la TFD utilizando DBP podía causar de forma efectiva una fototrombosis intraluminal ligada al endotelio sin dañar la retina neurosensorial, sugiriendo que esta modalidad podía representar un tratamiento más selectivo de las membranas neovasculares subfoveales y juxtafoveales [44].
El daño selectivo fue demostrado en otros informes [35, 47]. Numerosos estudios realizados en modelos animales [45, 46] ayudaron a diseñar estudios clínicos de fase I y II en humanos para el tratamiento de la DMAE neovascular [48, 49].
Se realizó un Ensayo clínico de fase I-II no-randomizado, multicéntrico, abierto, con escalamiento de dosis para evaluar la seguridad y los efectos a corto plazo de un solo tratamiento de TFD en pacientes con DMAE neovacular subfoveal. Por primera vez se pudo tratar la NVC clásica subfoveal, interrumpiendo las fugas a la AGF, pero sin pérdida de visión. La visión incluso mejoró en algunos pacientes (Figura 14). No hubo efectos secundarios si la irradiancia era inferior de 150 J/cm2. Por encima de esa dosis se observó un cierre no selectivo de la circulación retiniana. La dosis mínima efectiva fue de 25 J/cm2. También se indicó que el cese de fugas era temporal, durando de 1 a 4 semanas. La prueba de concepto se había conseguido. Empezaba una nueva era de terapia para la DMAE neovascular [48]. En la misma edición del Archives of Ophthalmology otro informe demostró que otro tratamiento con TFD era efectivo y seguro, al menos a corto plazo [49]. Un Ensayo clínico no randomizado, multicéntrico, abierto de fase I y II, utilizando dos pautas diferentes de tratamiento con TFD. Las dos dosis seleccionadas fueron escogidas de entre las 5 utilizadas en los ensayos de un solo tratamiento [48]. El DBP, denominado verteporfina, fue administrado a la dosis de 6 mg/m2 en 10 minutos en ambos casos, pero un brazo del estudio (pauta A), recibió una irradiación de 100 J/cm2 aplicada 20 minutos después del inicio de la infusión de verteporfina, y el segundo brazo (pauta B) recibió dosis ligeras de 50, 75 y 100 J/cm2 aplicada 15 minutos después del inicio de la infusión. Se planificó que los pacientes recibieran 2 retratamientos, administrados a intervalos de 2 y 4 semanas tras la TFD inicial, y estudiando y haciendo el seguimiento durante 3 meses. En la pauta A, la AV media fue de 0,2 líneas y en la pauta B -1,0 líneas. El cese de fugas sin pérdida de AV se consiguió en 2 pacientes, 6,5%. La fuga de fluoresceína tendió a reaparecer en la FACULTAT DE MEDICINA Página 6 de 18 mayor parte de pacientes entre las 4 y 12 semanas. Sin embargo, una semana después no hubo fugas [42]. Por tanto, una vez más, se demostró el principio de TFD para el tratamiento de la NVC subfoveal, con un TÍTULO A la búsqueda de un tratamiento efectivo y de un régimen óptimo en pacientes con neovascularización coroidea: un viaje de 20 años y el régimen FUSION, un algoritmo de tratamiento guiado por la actividad de la lesión en pacientes naïve con neovascularización coroidea, reflejo de la población actual de pacientes.
Abreviaciones DMAE degeneración macular asociada a la edad AVMC agudeza visual con la mejor corrección DBP derivado de la benzoporfirina NVC neovascularización coroidea CRT central retinal thickness (grosor retiniano central) CSC corioretinopatía serosa central ETDRS early treatment diabetic retinopathy study (estudio del tratamiento precoz de la retinopatía diabética) AVI angiografía con verde de indocianina AGF angiografía fluoresceínica MPS macular photocoagulation study group (grupo de estudio de la fotocoagulación macular) SHO síndrome de histoplasmosis ocular TFD terapia fotodinámica MP miopía patológica OCT optical coherence tomography (tomografía de coherencia óptica) PRN pro re nata o a demanda RAP retinal angiomatous proliferation (proliferación angiomatosa retiniana) EPR epitelio pigmentario de la retina SERV sociedad española de retina y vítreo VEGF vascular endothelial growth factor (factor de crecimiento del endotelio vascular) AV agudeza visual 1 INTRODUCCIÓN 1.1. La enfermedad: neovascularización coroidea, degeneración macular asociada a la edad y miopía patológica La degeneración macular asociada a la edad (DMAE) es una enfermedad caracterizada por lesiones degenerativas progresivas en la mácula, una pequeña zona en la región central de la retina (Figura 1). La DMAE se clasifica en dos subgrupos generales: la forma no-neovascular (atrófica o seca) y la neovascular (exudativa o húmeda). La forma seca de la DMAE es más prevalente, representando aproximadamente en 90% de todos los casos de la enfermedad, y se caracteriza por la degeneración lenta de la mácula con resultado de un área bien delimitada de atrofia del epitelio pigmentario de FACULTAT DE MEDICINA Página 4 de 18 la retina (EPR), con pérdida progresiva de visión a lo largo de varios años (Figuras 2 y 3). Por otro lado la DMAE neovascular, aunque menos prevalente, con mayor frecuencia provoca una pérdida de la visión central aguda e importante y es responsable de la mayoría de los casos de pérdida de agudeza visual (AV) severa causados por esta enfermedad [1, 2] (Figura 4).
La degeneración macular es típicamente una enfermedad de individuos mayores de 50 años y es la principal causa de ceguera en países desarrollados en todo el mundo. En los Estados Unidos se estima que aproximadamente el 11% de los individuos entre 65 y 74 años de edad y el 28% de los mayores de 75 años padecen algún grado de DMAE [3]. Dado el aumento en la esperanza de vida de los países desarrollados y aquellos en vías de desarrollo, se proyecta la mayor tasa de crecimiento de este sector de la población en las próximas décadas. [4]. En consecuencia, y sin medidas de prevención adecuadas, el número de casos de DMAE con pérdida de visión se espera que aumente.
1.2. DMAE exudativa o húmeda o neovascular y NVC secundaria a la miopía patológica La forma neovascular o exudativa (a partir de ahora DMAE neovascular) de la enfermedad es responsable de la mayoría de casos de pérdida de visión severa y antes de la terapia con factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) solía ser la causa principal de pérdida de visión irreversible en personas de 50 años o mayores [5]. Este tipo de DMAE sucede cuando proliferan vasos sanguíneos anormales debajo y/o dentro de la retina (figuras 3 y 5). Estos vasos vierten sangre y fluidos en la retina, resultando en una pérdida de visión. La evolución natural de la DMAE neovascular es a la cicatrización con la destrucción progresiva de la retina central.
La miopía patológica (MP) es una de las causas principales de la discapacidad visual en el mundo entre los 20 y 50 años de edad. La neovascularización coroidea (NVC) es una de las complicaciones más importantes que amenazan la visión de la MP y sucede en el 5-10% de los pacientes con miopía, con una correlación positiva entre el factor de riesgo y el grado de miopía. Entre los pacientes miopes con NVC preexistente, más del 30% desarrollará NVC en el ojo contralateral en los 8 años siguientes.
1.3. Fotocoagulación láser Hasta principios de este siglo, el único tratamiento disponible para la DMAE neovascular era la fotocoagulación con láser. A finales de los años 60 se publicaron los primeros informes de fotocoagulación con láser[6]. A principios de los 80 aparecieron los primeros informes de resultados de ensayos randomizados utilizando fotocoagulación con láser [7-12]. Sin embargo, parece que sólo un pequeño número de pacientes pudo obtener un beneficio significativo de esta modalidad a largo plazo [13]. Las recidivas durante el primer periodo después de la fotocoagulación fueron descritas como una de las principales razones de su fracaso, y su reaparición en los bordes de las áreas tratadas sugería que la terapia con láser podría tener que ver con ello [6] (Figura 6). La terapia se basa en destrucción térmica de la NVC. Sin embargo, causa al mismo tiempo la destrucción poco selectiva de la retina que la recubre y la rodea (Figura 7). Consecuentemente, los efectos adversos del tratamiento fueron la destrucción de las capas de la retina y la pérdida de visión de las áreas tratadas. Las lesiones alejadas de la fóvea más de 250 micras (lesiones extrafoveales) podían ser tratadas solamente si los bordes de la lesión podían ser bien identificados (Figura 8).
El estudio MPS mostró que la fotocoagulación puede prevenir grandes disminuciones de la AV en comparación con el grupo no tratado. Sin embargo, solamente el 13-26% de los pacientes con DMAE neovascular poseen NVC bien demarcadas (criterio de inclusión basado en angiografía fluoresceínica y definido como una hiperfluorescencia temprana bien delimitada con fuga tardía). Adicionalmente, como ya se ha observado, al menos un 50% de los pacientes experimentó NVC persistente o recurrente a los 2 años [14]. Por el contrario, aquellos pacientes que presentaron lesiones poco definidas, (principalmente debido a que los límites se confunden por sangre) o mostraron NVC ¿oculta¿ (definidos por AGF como ¿desprendimientos fibrovascular del epitelio pigmentario o fugas tardías de origen indeterminado¿) no fueron de elección en el estudio MPS. Este criterio excluyó la amplia mayoría de pacientes con DMAE neovascular, reduciendo así mas los pacientes de elección para esta modalidad de tratamiento [15-18]. Desafortunadamente, la NVC tiende a aparecer bajo la fóvea o cerca de ella, denominándose a estas lesiones subfoveales o juxtafoveales. Así, la fotocoagulación con láser no pudo ser aplicada en esas lesiones si se quería evitar una pérdida de visión repentina, severa e irreversible [16-20]. En 1991, el primer informe del estudio MPS sobre la fotocoagulación con láser de lesiones subfoveales mostró que los pacientes con NVC no tratados previamente y que recibieron tratamiento con láser (Figura 9) mantuvieron mejores niveles de AV a los dos años en comparación con los ojos no tratados. Sin embargo, justo antes del tratamiento la pérdida de AV media en pacientes tratados fue de unas 3 líneas en promedio (Figura 10). A pesar de este hecho, la desesperación en esa época era tan profunda que el MPS concluyó que la fotocoagulación con láser de NVC subfoveal en DMAE era mejor que la observación para ciertas NVC asociadas con poca AV (tamaño de área < 1 disco y AV < 20/125, o tamaño del área >1 disco y AV > 20/200)[21]. En consecuencia, la mayor parte de lesiones en la mayoría de los pacientes no tenían tratamiento efectivo disponible.
En ese momento, el pronóstico de la mayoría de pacientes con DMAE neovascular era FACULTAT DE MEDICINA Página 5 de 18 muy pobre, terminando en pérdida de visión severa y el único tratamiento disponible eran las ayudas de baja visión.
1.4. Angiografía con verde de indocianina A principios de los 90, debido a que el único tratamiento disponible era la fotocoagulación con láser, y que la posibilidad de tratamiento dependía de la identificación de los límites de las lesiones, una posible línea de avance podía estar relacionada con una mejor identificación de la NVC. Este hecho promovió la investigación en el uso de otros colorantes para la angiografía. En 1991, publicamos nuestra investigación en angiografía con verde de indiocianina (AVI) por su mejor capacidad de mostrar los vasos coroideos [22-24] (Figura 11). Esta nueva técnica amplió el número de pacientes que podían recibir tratamientos con láser, gracias a una mejor identificación del tamaño y localización de los neovasos. Utilizando los criterios del MPS y la angiografía fluoresceínica (AGF), solamente el 13% de los pacientes podía recibir la terapia con láser [19]. Con el uso de la AVI, en al menos el 23% de los pacientes con NVC oculta se podía encontrar una lesión identificable y tratarla con fotocoagulación láser [25]. Poco tiempo después, se describió la eficacia del tratamiento con láser de los hot spots (¿puntos calientes¿) en el margen de la NVC identificados con AVI [26].
A pesar de estos avances en una mejor identificación de la NVC, las limitaciones subyacentes del propio láser térmico sentenciaban a la mayor parte de pacientes a una pérdida de visión profunda y un extenso número terminaban con ceguera legal.
1.5. Terapia fotodinámica (TFD) 1.5.1. TFD experimental en modelos animales y Ensayos clínicos en fase I A principios de los 90 estudiamos la terapia fotodinámica (TFD) para tratar tumores coroideos experimentales [27]. (Figura 12). El principio de esta terapia incluyó el uso de un colorante fotosensible y la aplicación de un láser no térmico a través de la pupila en el fondo de ojo, para activar al colorante. Los componentes fotodinámicos se estimularon mediante longitudes de onda específicas para crear radicales libres de oxígeno e hidroxilo, que a continuación causaban la obliteración de vasos mediante formación de trombos.
Se han estudiado numerosos fotosensibilizadores en modelos animales, incluyendo las ftalocianinas [28-31], rosa de Bengala [32], derivados de benzoporfirina [33-36], clorina [32, 37-40] y tin etil etiopurina [41, 42].
A mediados de los 90, se describió el uso de TFD en NVC inducida experimentalmente en modelos animales, utilizando derivados de benzoporfirina (DBP) [35, 43-46] para evaluar el potencial de esta terapia para la oclusión de membranas neovasculares subretinianas. Se evaluó el posible daño colateral en la coriocapilar de conejos tras la fototrombosis mediante PDT. Se consiguió mejorar el daño selectivo a las células del endotelio vascular se mediante el uso de lipoproteína de baja densidad como portador.
Se logró una oclusión coriocapilar completa con una dosis de 2 mg/kg de DBP y una exposición de luz tan baja como 10 J/cm2. (Figura 13). El daño a la retina neural fue mínimo al aplicar TFD 3 horas después de la inyección de DBP. La membrana de Bruch quedó intacta, pero el EPR fue dañado. Los autores concluyeron que la TFD utilizando DBP podía causar de forma efectiva una fototrombosis intraluminal ligada al endotelio sin dañar la retina neurosensorial, sugiriendo que esta modalidad podía representar un tratamiento más selectivo de las membranas neovasculares subfoveales y juxtafoveales [44].
El daño selectivo fue demostrado en otros informes [35, 47]. Numerosos estudios realizados en modelos animales [45, 46] ayudaron a diseñar estudios clínicos de fase I y II en humanos para el tratamiento de la DMAE neovascular [48, 49].
Se realizó un Ensayo clínico de fase I-II no-randomizado, multicéntrico, abierto, con escalamiento de dosis para evaluar la seguridad y los efectos a corto plazo de un solo tratamiento de TFD en pacientes con DMAE neovacular subfoveal. Por primera vez se pudo tratar la NVC clásica subfoveal, interrumpiendo las fugas a la AGF, pero sin pérdida de visión. La visión incluso mejoró en algunos pacientes (Figura 14). No hubo efectos secundarios si la irradiancia era inferior de 150 J/cm2. Por encima de esa dosis se observó un cierre no selectivo de la circulación retiniana. La dosis mínima efectiva fue de 25 J/cm2. También se indicó que el cese de fugas era temporal, durando de 1 a 4 semanas. La prueba de concepto se había conseguido. Empezaba una nueva era de terapia para la DMAE neovascular [48]. En la misma edición del Archives of Ophthalmology otro informe demostró que otro tratamiento con TFD era efectivo y seguro, al menos a corto plazo [49]. Un Ensayo clínico no randomizado, multicéntrico, abierto de fase I y II, utilizando dos pautas diferentes de tratamiento con TFD. Las dos dosis seleccionadas fueron escogidas de entre las 5 utilizadas en los ensayos de un solo tratamiento [48]. El DBP, denominado verteporfina, fue administrado a la dosis de 6 mg/m2 en 10 minutos en ambos casos, pero un brazo del estudio (pauta A), recibió una irradiación de 100 J/cm2 aplicada 20 minutos después del inicio de la infusión de verteporfina, y el segundo brazo (pauta B) recibió dosis ligeras de 50, 75 y 100 J/cm2 aplicada 15 minutos después del inicio de la infusión. Se planificó que los pacientes recibieran 2 retratamientos, administrados a intervalos de 2 y 4 semanas tras la TFD inicial, y estudiando y haciendo el seguimiento durante 3 meses. En la pauta A, la AV media fue de 0,2 líneas y en la pauta B -1,0 líneas. El cese de fugas sin pérdida de AV se consiguió en 2 pacientes, 6,5%. La fuga de fluoresceína tendió a reaparecer en la FACULTAT DE MEDICINA Página 6 de 18 mayor parte de pacientes entre las 4 y 12 semanas. Sin embargo, una semana después no hubo fugas [42]. Por tanto, una vez más, se demostró el principio de TFD para el tratamiento de la NVC subfoveal, con un
