The contribution of lmo4 to neural development: generating neuronal subtypes in the dorsal spinal cord and controlling emt in neural crest cells and neuroblastoma

• Autores: Tiago Guimarães Ferronha
• Directores de la Tesis: Elisa Martí Gorostiza (dir. tes.), Gwenvael Le Dréau (codir. tes.), Rafael Romero Benedrí (tut. tes.)
• Lectura: En la Universitat de Barcelona ( España ) en 2013
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: Jorge García Fernández (presid.), Maria Lourdes Arbonés de Rafael (secret.), Cristina Pujades Corbi (voc.)
• Materias:
  • Ciencias de la vida
    • Biología molecular
  • Ciencias médicas
    • Ciencias clínicas
      • Oncología
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• Resumen

  • La formación del sistema nervioso central (SNC) requiere la generación de una notable diversidad de neuronas, que debe ser producida en cantidades adecuadas en la ubicación y momento oportuno durante el desarrollo. Estudios sobre el desarrollo de la médula espinal, la parte caudal y anatómicamente más simple del SNC vertebrado, han demostrado que la diversidad neuronal se adquiere progresivamente a través de los procesos de modelación y especificación del tipo de célula. En amniotas, modelación del tubo neural caudal a lo largo del eje dorsoventral generan 11 dominios distintos de progenitores neuronales. Así, la médula espinal, en desarrollo, puede subdividirse en una parte dorsal compuesta de 6 dominios de progenitores (dP1-6, de dorsal a ventral) y una parte ventral que consta de 5 dominios (p3, pMN, p2-0, de ventral a dorsal). Dominios dorsal y ventral de progenitores generarán las clases de neuronas espinales involucradas en circuitos sensoriales y motores, respectivamente. Así, la identificación precisa, de cada una de las moléculas que regulan este proceso es crucial. Primero, en este estudio, nos centramos en la función dela proteína LIM only four, LMO4, durante la neurogénesis en en el desarrollo de la parte dorsal de la médula espinal. Usando la electroporación in ovo del pollo como metodología para modular la actividad de LMO4 in vivo, demostramos que LMO4 es prescindible para el mantenimiento de los patrones de las células progenitoras, pero es necesario para la correcta generación de clases discretas de interneuronas dorsales, es decir, dI1/3/5. Tenemos más evidencia que la actividad de LMO4 es esencial para la promoción de estas identidades por la actividad canónica de BMP y proponemos que LMO4 y SMAD1/5 forman parte de los complejos multi-proteína que conducen el programa genético de especificación de las interneuronas dI1/3/5. En la segunda mitad deste trabajo estudiamos el sistema nervioso periférico, PNS, y uno tipo de cáncer que es derivado del PNS. Neuroblastoma (NB) es un tumor neurológico que surge de las células de la cresta neural (CN) y es el tumor extracraneal más frecuente en niños (Brodeur, 2003; Maris et al., 2007). NB representa un grupo muy heterogéneo de tumores por sus características biológicas, genéticas y morfológicas. Clínicamente, estos tumores pueden desarrollar se distintamente, desde la remisión espontánea por diferenciación o apoptosis (asemejándose a comportamiento NC normal), hasta agresiva enfermedad metastática con bajas tasas de supervivencia global. El origen neuroectodérmico de NB sugiere que estos tumores pueden propagarse desde su sitio primario utilizando mecanismos similares a los implicados en la delaminación y dispersión de la CN embrionaria, y los genes implicados en la migración celular de CN también pueden estar involucrados en la adquisición del fenotipo invasivo NB. Aprovechando un marcador de linaje de cresta neural, desarrollado recientemente y tomando la hipótesis de que los mecanismos moleculares que median la delaminación de la cresta neural también pueden estar involucrados en la propagación del neuroblastoma, hemos sido capaces de identificar los genes que están activos en el desarrollo de la cresta neural y la formación de neuroblastoma. Una búsqueda posterior en el servidor de genes ortólogos de neuroblastoma humano de genes expresados diferencialmente en la cresta neural del embrión de pollo, obtenemos la proteína LMO4, que se expresaba en ambos tipos de células analizadas. Experimentos funcionales en estos dos sistemas, revelaron que la actividad LMO4 es necesaria para la delaminación de la cresta neural y invasión de células de neuroblastoma. Por otra parte, se identificó LMO4 como un cofactor esencial en la represión de la cadherina, mediada por Snail2 y en la transición epitelial a mesenquimal de la cresta neural y las células del neuroblastoma. Juntos, nuestros resultados sugieren que la asociación de altos niveles de LMO4 con neuroblastomas agresivos, depende de la regulación de la expresión de la cadherina po LMO4 y por lo tanto, invasividad tumoral.