Gene modules in pancreatic islets: regulation by glucose and effects of aging
- Autores: Alba Moreno Asso
- Directores de la Tesis: Joan Marc Servitja Duque (dir. tes.)
- Lectura: En la Universitat de Barcelona ( España ) en 2014
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Neus Agell Jané (presid.), Marcelina Parrizas Jiménez (secret.), Irene Cozar Castellano (voc.)
- Materias:
- Texto completo no disponible (Saber más ...)
- Resumen
Introducción. Las redes transcripcionales en la célula beta están moduladas por estímulos extracelulares como la glucosa, asegurando la adaptación de la célula beta a la demanda sistémica de insulina. Se ha descrito que los microRNAs juegan un papel importante en la regulación de funciones de la célula beta y que éstos son regulados por estímulos extracelulares. El envejecimiento es uno de los principales factores de riesgos para la diabetes tipo 2 y ha sido asociado a una expresión alterada de genes esenciales para la célula beta.
Objectivos/hipótesis. El objetivo fue descubrir módulos de genes dependiente de la glucosa en los islotes pancreáticos de ratones e investigar cómo esta regulación se ve afectada por el envejecimiento.
Métodos La expresión génica global se evaluó en los islotes pancreáticos expuestos a diferentes concentraciones de glucosa, de ratones jóvenes, y viejos controles y deficientes en CDKN2A (Ink4a/Arf). Los módulos génicos fueron identificados por la ontología de genes y el análisis conjunto de genes de enriquecimiento (GSEA). Se estudió además el papel del mir-708, regulado por glucosa, mediante la sobreexpresión de éste en célula beta.
Resultados. Los perfiles de expresión génica revelaron que las variaciones en los niveles de glucosa tienen un impacto generalizado y muy dinámico en el transcriptoma de los islotes. Los niveles de glucosa estimuladores inducen la expresión de genes selectivos de células beta y reprime la expresión de genes ubicuos implicados en las respuestas de estrés y antiproliferativa, y en la biogénesis de orgánulos. Además, la glucosa regula la expresión de varios microRNAs en la célula beta entre ellos el mir-708, que es regulado por el gen de estrés Ddit3 y a su vez tiene como gen diana la Neuronatina, implicada en la secreción de glucosa. Curiosamente, un módulo que comprende los genes del ciclo celular se indujo significativamente entre las concentraciones de no-estimuladoras y estimulantes de glucosa. Inesperadamente, la regulación de la glucosa de la expresión génica se mantuvo en términos generales en los islotes de los ratones viejos. Sin embargo, la inducción de la glucosa de los genes mitóticas se perdió selectivamente en los islotes de edad y ni siquiera fue restaurada en la ausencia de los inhibidores del ciclo celular p16INK4a y p19ARF, que se han implicado en la capacidad de proliferación restringida de las células beta con la edad avanzada.
Discusión/conclusiones. Las redes de transcripción dependiente de la glucosa en islotes se conservan globalmente durante el envejecimiento, con la excepción de la capacidad de la glucosa para inducir un módulo de genes del ciclo celular.
