Mitochondrial regulation fo cytotoxicity induced by amyloid-b peptides
- Autores: Elisabet Barbero Camps
- Directores de la Tesis: Ana Colell Riera (dir. tes.), José Carlos Fernández-Checa Torres (codir. tes.)
- Lectura: En la Universitat de Barcelona ( España ) en 2014
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Sandra Villegas Hernández (presid.), Guadalupe Mengod Los Arcos (secret.), Tobias Hartmann (voc.)
- Materias:
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- Resumen
La enfermedad de Alzheimer es una enfermedad crónica neurodegenerativa que progresivamente inhabilita el paciente en las distintas funciones cognitivas. Dos alteraciones patognómicas caracterizan la enfermedad: las placas de amiloide ß (Aß) y los ovillos neurofibrilares de tau. Además, se dan numerosas alteraciones estructurales y funcionales, que incluyen la disfunción mitocondrial, el estrés oxidativo y la desregulación del colesterol. Usando modelos murinos de acumulo de colesterol, nuestro laboratorio ha demostrado previamente que el colesterol mitocondrial sensibiliza las mitocondrias a Aß vía una depleción de GSH mitocondrial (mGSH), la principal defensa antioxidante. Dado que un enriquecimiento similar de colesterol mitocondrial se observa también en el modelo murino de Alzheimer APP/PS1 a edades avanzadas, los objetivos de la tesis eran: (1) Estudiar el papel del colesterol i el mGSH en la progresión de Alzheimer, en ratones APP/PS1 que sobreexpresan SREBP-2, que potencia la biosíntesis de colesterol; y (2) Evaluar si el estrés de retículo provocado por Aß es el mecanismo causal de la alteración de la homeostasis de colesterol.
En relación al primer objetivo, hemos observado que la expresión de SREBP-2 en los ratones APP/PS1/SREBP-2 impacta negativamente en la progresión de Alzheimer. El incremento en colesterol en este modelo, y en particular el enriquecimiento de colesterol mitocondrial, actúan como instrumentos para el desarrollo de la patología tau. Además, el mGSH regula tanto la deposición de AB como las alteraciones de tau. El alivio del estrés oxidativo por una recuperación de los niveles de mGSH es suficiente para revertir el acumulo de AB y la activación de kinasas MAP, resultando en menor tau insoluble.
En segundo lugar, hemos confirmado que el estrés de retículo provocado por AB es el mecanismo que promueve la biosíntesis de colesterol. Además el estrés de retículo también regula la expresión de transpotadores de colesterol mitocondrial. Esto culmina con un mayor flujo de colesterol hacia la mitocondria, lo que provoca una depleción de mGSH.
En conjunto, la deficiencia en la protección antioxidante mitocondrial emerge como un factor esencial en al neurotoxicidad del estrés de retículo inducido por AB. Por ello, las estrategias terapéuticas dirigidas al alivio del estrés de retículo y a preservar el mGSH podrían ser exitosas en el tratamiento de Alzheimer.
