Resumen de Burden, impact and control of malaria and hiv in women of reproductive health from southern mozambique
Antecedentes y justificación La malaria y la infección por el Virus de la Inmununodeficiencia Humana (VIH) constituyen dos de los principales problemas de salud pública en el mundo. Se calcula que juntas causan más de dos millones de muertes al año. Existe un gran solapamiento en la distribución geográfica de las dos enfermedades, especialmente en el África sub-Sahariana (ASS), donde existe una fuerte evidencia de la interacción entre ambas infecciones. Las mujeres, y especialmente las mujeres embarazadas, constituyen uno de los grupos de población más vulnerables a dichas infecciones. Se calcula que aproximadamente un millón de embarazos al año se ven complicados por la co-infección de malaria y VIH en el ASS.
El embarazo por sí sólo supone un aumento del riesgo de padecer malaria, especialmente en las primeras gestaciones. La malaria en el embarazo es una causa importante de anemia materna, bajo peso al nacimiento (BPN), y además, contribuye de manera significativa a la morbi-mortalidad materna e infantil. Las complicaciones de la malaria en el embarazo se acentúan en las mujeres que además están infectadas por el VIH. Hoy en día, las estrategias de control de la malaria en el embarazo en las regiones endémicas de transmisión palúdica moderada se basan en: i) el uso de redes mosquiteras impregnadas con insecticida (ITNs, del inglés, insecticide treated nets), ii) la administración de tratamiento preventivo intermitente en el embarazo (IPTp del inglés, intermittent preventive treatment in pregnancy) con Sulfadoxina-Pirimetamina (SP) en cada visita prenatal mensual y iii) un manejo clínico efectivo e inmediato de los episodios de malaria. La aparición y propagación de parásitos Plasmodium falciparum resistentes a la SP, han puesto en cuestión su idoneidad para ser usada como IPTp a largo plazo y por este motivo, se están estudiando fármacos alternativos. En regiones donde la prevalencia de infección por el VIH es alta y los recursos son limitados, se recomienda la profilaxis universal con cotrimoxazol (CTXp) en mujeres embarazadas VIH-positivas para la prevención de infecciones oportunistas. El riesgo de reacciones cutáneas graves aumenta con la administración concomitante de CTX y SP. Así pues, las mujeres embarazadas en tratamiento con CTXp, tienen contraindicado el uso de IPTp con SP. Por lo tanto, es necesario desarrollar estrategias de prevención de la malaria especialmente diseñadas para las mujeres VIH-positivas.
Por otro lado, la carga de enfermedad de las dos enfermedades se concentra en países del ASS, donde la vigilancia epidemiológica es especialmente importante y clave para el control de ambas infecciones. La epidemia del VIH afecta principalmente a mujeres jóvenes que se infectan una media de diez años antes que sus parejas masculinas.
Una de las consecuencias más importantes de la infección por el VIH en mujeres de edad reproductiva es el riesgo de transmisión vertical (TV) del virus, de la madre al niño durante el embarazo, parto o durante la lactancia. De hecho, a pesar del aumento en la distribución y acceso de fármacos antiretrovirales (ARV) de los últimos años, la tasa de TV continua siendo significativa en países en desarrollo. Se estima que la mitad del total de casos nuevos de transmisión del VIH a niños ocurre durante la lactancia materna, momento en el que muchas madres dejan de recibir la profilaxis para prevención de la TV. Actualmente la OMS recomienda la administración de por vida de ARVs a todas las mujeres embarazadas independientemente de su estado inmunológico (opción B+), como estrategia de prevención de la TV del VIH.
El objetivo de esta tesis es profundizar en el conocimiento de la carga, impacto y control de la malaria y de la infección por VIH en mujeres de edad reproductiva de una zona semi-rural de Mozambique, en el sur de África.
Métodos Los estudios de la tesis se han llevado a cabo por el Instituto de Salud Global de Barcelona (ISGlobal), Hospital Clínic-Universitat de Barcelona en España, y por el Centro de Investigação em Saúde de Manhiça (CISM) y se realizaron en Manhiça, en el sur de Mozambique. El trabajo se presenta como un compendio de artículos, siete de ellos publicados en revistas internacionales de revisión por pares, y tres manuscritos en fase de revisión y/o preparación. Los artículos publicados incluyen i) dos estudios comunitarios transversales para determinar la prevalencia e incidencia de infección por VIH en adultos del distrito de Manhiça, ii) un estudio comunitario para caracterizar la microbiota de la leche materna y el VIH en mujeres en periodo de lactancia, iii) dos ensayos clínicos aleatorizados y multicéntricos para evaluar la eficacia y seguridad de la mefloquina (MQ) como IPTp y iv) tres revisiones literarias sobre la evidencia científica que existe en relación a las interacciones entre la malaria y el VIH y sobre la eficacia y seguridad de los fármacos antipalúdicos en mujeres embarazadas.
Resultados clave Alta prevalencia e incidencia de infección por VIH La prevalencia de infección por el VIH estimada a nivel comunitario en adultos del distrito de Manhiça fue de casi un 40% en los dos estudios transversales realizados en los años 2010 y 2012. Este dato confirma la gran magnitud de la epidemia en esta zona del sur del país. En conjunto, la carga de enfermedad se concentró en las mujeres. Además, los datos obtenidos de la vigilancia epidemiológica en las consultas prenatales infraestimaron la prevalencia de infección por VIH en mujeres a nivel comunitario. El número estimado de nuevas infecciones por VIH en Manhiça fue de 3.6/ 100 personas-años a riesgo (PYAR, del inglés person-year at risk) con una vez más, una tasa algo superior en las mujeres (4.9 casos nuevos /100 PYAR). Finalmente, se encontró una heterogeneidad espacial en la prevalencia de infección por VIH en la zona de estudio del CISM, con un pequeño conglomerado de exceso significativo de prevalencia de VIH en los dos estudios transversales. Este conglomerado (cluster en inglés) no se asoció con factores demográficos de riesgo de VIH, excepto con una mayor frecuencia de inmigración.
Declive en la malaria en el embarazo Entre 1998 y 2010 se objetivó un declive significativo en la carga de malaria en embarazadas con un ligero repunte en 2012. El descenso en la prevalencia de infección materna por P. falciparum durante este periodo de 14 años se acompañó por un aumento en las densidades parasitémicas, hecho que puede asociarse con episodios de malaria más graves. Estos resultados ponen en evidencia la importancia de la vigilancia de la transmisión de malaria en todos los grupos de la población, y particularmente en las mujeres embarazadas, quienes podrían constituir un importante reservorio para los gametocitos Plasmodium, según se ha sugerido recientemente.
Impacto de la infección por VIH en mujeres de edad reproductiva En el estudio comunitario realizado en 2006 en mujeres de Manhiça en periodo de lactancia, se encontró que aquellas en las que se aisló RNA del VIH en muestras de leche materna presentaban una composición microbiológica diferente respecto a las que no presentaban el virus, con una mayor diversidad bacteriana y un aumento del grupo de lactobacillus en la leche. Estos hallazgos sugieren la existencia de fenómenos inmunopatológicos especiales en las mujeres VIH-positivas que explicarían las mencionadas características diferenciales de la microbiota de leche materna. Los resultados indican que es necesario investigar más sobre las interacciones entre las bacterias comensales y el VIH en la leche materna y sobre el posible papel de dichas bacterias en la protección de la mucosa contra la infección por VIH de los lactantes y de esta manera, contribuir a la prevención de la TV.
Por otro lado, el análisis del impacto de la infección por VIH en la salud materna e infantil en dos cohortes de mujeres de Manhiça entre 2010 y 2012, objetivó que las mujeres VIH-positivas presentaban una mayor incidencia de ingresos hospitalarios durante el embarazo que las mujeres VIH-negativas. Asimismo, la infección materna por VIH aumentó el riesgo de anemia materna, el riesgo de resultados adversos del embarazo, en concreto el riesgo de nacidos muertos y el riesgo de malnutrición infantil grave. Estos resultados evidencian la necesidad de fortalecer las políticas de salud pública para mejorar la distribución y el acceso al tratamiento con ARV de las mujeres embarazadas y de los niños.
Interacciones entre malaria y VIH La revisión exhaustiva de la literatura científica sobre las interacciones entre la malaria y la infección por VIH puso de manifiesto que existen todavía ciertas lagunas en el conocimiento, en particular en lo que concierne a los efectos de la infección por Plasmodium en la infección por VIH y su evolución. Por otro lado, y especialmente en las mujeres embarazadas, la prevención y el tratamiento de la malaria se ve complicada por la inmunodepresión provocada por el VIH y por las potenciales interacciones farmacológicas entre los antipalúdicos y los ARVs. Asimismo la revisión evidencia la necesidad de estudiar si la epidemia del VIH puede suponer un obstáculo al éxito de las estrategias actuales de eliminación de malaria en aquellas zonas donde la prevalencia de infección por VIH es alta.
Desafíos del control de la malaria en mujeres embarazadas La revisión literaria sobre los fármacos actualmente disponibles para el tratamiento y prevención de la malaria en el embarazo concluyó que en general, la evidencia sobre la seguridad y eficacia de los antipalúdicos en mujeres embarazadas es escasa debido en parte, a la exclusión casi sistemática de las embarazadas en los ensayos clínicos. La elección del fármaco para embarazadas se basa normalmente en una evaluación del riesgo-beneficio. El control de la malaria en el embarazo también debe de hacer frente al problema de la aparición de resistencias farmacológicas y al desafío del tratamiento de las mujeres HIV-positivas que están en terapia con ARVs.
La revisión sistemática sobre la seguridad y la tolerabilidad de la MQ en embarazadas concluyó que, con base a la evidencia científica actualmente disponible, el fármaco puede ser considerado seguro tanto para la prevención como para el tratamiento de la malaria en mujeres embarazadas.
Por otro lado, el ensayo clínico multicéntrico (realizado del 2009 al 2013) que comparó la eficacia y seguridad de dos dosis de IPTp con MQ (15 mg/kg dosis) versus SP en mujeres embarazadas HIV-negativas en un contexto de uso de redes mosquiteras, no halló diferencias en la prevalencia de BPN entre los grupos de estudio. No obstante, las prevalencias de parasitemia y anemia materna en el momento del parto fueron significativamente menores en las mujeres que recibieron MQ que en las que recibieron SP. De manera interesante, el estudio también halló que la incidencia de malaria clínica y la incidencia de visitas a las consultas durante el embarazo eran más bajas en el grupo de MQ respecto al grupo SP. Por otro lado, la MQ presentó un peor perfil de tolerabilidad que la SP, con mayor frecuencia de mareos y vómitos, efectos adversos que se han relacionado clásicamente con la MQ.
El último estudio de esta tesis fue diseñado como un ensayo clínico multicéntrico aleatorizado y controlado con placebo para evaluar la eficacia y seguridad de la MQ como IPTp (tres administraciones de 15mg/kg dosis) en mujeres embarazadas VIH ¿positivas en tratamiento con CTXp en un contexto de uso de redes mosquiteras. El estudio encontró una disminución significativa en el riesgo de parasitemia materna en el momento del parto y en el riesgo de infección placentaria en las mujeres que recibieron MQ. Asimismo, IPTp-MQ se asoció con una reducción de la incidencia de ingresos hospitalarios de causa no-obstétrica. El perfil de seguridad de los fármacos de estudio fue similar en lo que concierne a los efectos adversos graves y los resultados del embarazo. No obstante, la tolerabilidad de la MQ fue peor que la del placebo. En un análisis exploratorio, el estudio encontró que la proporción de niños infectados por el VIH en el periodo perinatal era mayor en los hijos de madres que recibieron MQ que en los que recibieron placebo.
Conclusiones y recomendaciones La carga de infección por VIH en adultos de esta zona del sur de Mozambique es alta (prevalencia comunitaria de casi el 40%), y particularmente en mujeres. Además, se ha documentado un declive en la parasitemia materna entre los años 1998 y 2010, con un leve repunte en el 2012. Estos hallazgos evidencian la necesidad de la vigilancia epidemiológica continua de las dos infecciones para mejorar y rediseñar las estrategias de control. De manera importante, existen notables lagunas en el conocimiento sobre la interacción de las dos enfermedades como la del posible efecto de la epidemia del VIH en la efectividad de las campañas actuales de eliminación de malaria.
En mujeres HIV-negativas, los resultados del ensayo clínico sugieren que el potencial de la MQ para ser usada como IPTp es limitado, al menos a las dosis administradas en el estudio. Por otro lado, el hallazgo inesperado del aumento de la TV del VIH en las mujeres que recibieron MQ indica que es necesario conocer en profundidad las implicaciones de la administración concomitante de antipalúdicos y ARVs, antes de poder recomendar fármacos alternativos en sujetos infectados por el VIH y en terapia antiretroviral. Hasta que la eficacia, seguridad y coste-efectividad de fármacos alternativos a la SP no se hayan evaluado y finalmente estos se hayan recomendado para ser usados como IPTp, se debe asegurar que las estrategias actuales disponibles para el control de la malaria en el embarazo se implementen totalmente. La implementación del uso de IPTp y de redes mosquiteras impregnadas con insecticida debe constituir una prioridad en las políticas de salud para aumentar su cobertura y mejorar así el control de la malaria en la mujer embarazada.
Las características de las mujeres HIV-positivas expuestas a malaria deben considerarse y ser objetivo de las recomendaciones de prevención de malaria ya que constituyen el grupo de la población más vulnerable a la infección.
