Resumen de Valoración de cortisol y acth postoperatorios en enfermedad de cushing y su correlación con características clínicas a largo plazo
La enfermedad de Cushing (EC) es un raro trastorno con una incidencia de 0,7-2,4 casos por millón de habitantes al año. La EC se caracteriza por un estado de hipercortisolismo, ocasionado por un adenoma hipofisario secretor de ACTH. Los adenomas hipofisarios productores de ACTH son la causa más frecuente de hipercortisolismo endógeno, suponiendo el 65-70% de los casos de síndrome de Cushing endógeno. La EC da lugar a obesidad, diabetes mellitus, hipertensión arterial, debilidad muscular, osteoporosis, depresión y alteraciones cognitivas, así como a un riesgo de mortalidad cardiovascular a los 5 años de hasta un 50% en pacientes no tratados.
A pesar de que las características clínicas, bioquímicas y de imagen de la EC, son bien conocidas desde hace décadas, la EC sigue suponiendo un reto para tanto en su diagnóstico como en su manejo terapéutico a largo plazo.
El tratamiento de elección de la EC es la cirugía transesfenoidal con resección del adenoma hipofisario. Con los avances en la microcirugía transesfenoidal, las tasas de remisión en el postoperatorio inmediato varían entre 59-88%, según las diferentes series. A pesar de los avances terapéuticos la EC tiene una recurrencia a largo plazo del 10-15% Uno de los puntos más controvertidos en el manejo de la EC, es el establecimiento de criterios de curación. En las diversas series publicadas existe una variación significativa respecto a los parámetros utilizados (tabla 1), tiempo tras la cirugía en el que se efectúa el test, los puntos de corte utilizados, así como la presencia o ausencia de tratamiento corticoideo postoperatorio.
Tabla 1. Criterios de curación de la Enfermedad de Cushing.
- Cortisol en postoperatorio (primeras horas a 12 días).
- Cortisol < 5 mcg/dl - Periodo de dependencia de corticoides > 6 meses - Ausencia de respuesta de cortisol/ACTH a CRH o DDAVP - Supresión cortisol con 1 mg DXM - Recuperación del ritmo circadiano Se ha descrito que cortisolemias < 2 µg/dL en las primeras 48 horas tras la cirugía se asocian con una mayor tasa de remisión de la EC. El objetivo de este estudio, es demostrar que cifras de cortisol plasmático menores a 2 µg/dL tras la cirugía transesfenoidal en pacientes con enfermedad de Cushing, así como el nadir de ACTH plasmático postoperatorio, predicen una mayor tasa de remisión y que se pueda protocolizar en el seguimiento de la EC Sin embargo, no existe unanimidad en la literatura sobre el punto de corte (< 5, < 2, < 1,8, < 1,3 e incluso < 1 mcg/dL) ni el momento en el que es más rentable determinarlo: 24-48 horas, 10-14 días (algunos estudios hablan de mayor precisión al determinarlo en 2 semanas tras la cirugía que 2 días después) o incluso meses tras la cirugía. Este criterio tiene un alto valor predictivo positivo, como se vio en un estudio reciente donde 9/10 de las recidivas se asociaban con concentraciones postoperatorias de cortisol plasmático superiores a 50 nmol/L (1,8 mcg/dL), pero no excluye la posibilidad de recurrencia en el seguimiento (hasta el 10% a los 10 años) que es menor que en aquellos que no alcanzaron este nadir.
Varios grupos proponen la monitorización de cortisol en el postoperatorio inmediato sin tratamiento sustitutivo con glucocorticoides siempre que se disponga de los medios necesarios, lo que permite, además de conocer el resultado de la cirugía, evitar las interferencias del tratamiento glucocorticoideo en la valoración posterior.
Aunque algunos autores abogan utilizar el cortisol basal postoperatorio también para la valoración de la reintervención precoz, se debe tener en cuenta que entre el 5,6-20% de los pacientes con cortisolemia basal claramente detectable (superior a 5 mcg/dL) pueden alcanzar una remisión clínica y bioquímica completa (cortisol inferior a 1,8 mcg/dL) en las 6-12 semanas, en su mayoría macroadenomas, por lo que la reintervención precoz no se aconseja en pacientes con cortisolemias inferiores a 200 nmol/L (7,2 mcg/dL).
Desde el año 2005, en el Hospital Universitario de La Ribera, se sigue una pauta de manejo para los pacientes afectos de una EC sometidos a cirugía transesfenoidal, que implica la retirada previa de tratamiento frenador (al menos una semana antes del ingreso), la no administración perioperatoria de corticoides y la monitorización de niveles de ACTH y cortisol en el postoperatorio inmediato. Los datos han sido recogidos de forma prospectiva, con el fin de desarrollar un estudio que permita conocer la utilidad del cortisol y ACTH postoperatorios como predictores de remisión de la enfermedad a largo plazo.
Antecedentes.
A pesar de que las características clínicas, bioquímicas y de imagen de la EC son bien conocidas desde hace décadas, la EC sigue suponiendo un reto tanto en su diagnóstico como en su manejo terapéutico a largo plazo.
El tratamiento de elección de la EC es la cirugía transesfenoidal con resección del adenoma hipofisario que en el 95% de los casos se trata de un microadenoma. Idealmente la resección completa y selectiva de los microadenomas corticotropos debería curar la EC sin afectar al resto de la función hipofisaria. Con los avances en la microcirugía transesfenoidal las tasas de remisión en el postoperatorio inmediato varían entre un 55-85% según las diferentes series. A pesar de los avances terapéuticos, la EC tiene una recurrencia a largo plazo del 10-15%, alcanzando casi el 25% en estudios con mayor tiempo de seguimiento (20 años tras la cirugía), por lo que el seguimiento debe ser de por vida.
Uno de los puntos más controvertidos en el manejo de la EC es el establecimiento de los criterios de «curación» o «remisión», aunque la definición de remisión es preferible por la posibilidad de recurrencia (ya que curación implicaría resolución definitiva). La definición ideal de «remisión» de la EC debería estar disponible en el postoperatorio inmediato y asociarse con la reversión de las características clínicas y la normalización de los parámetros bioquímicos de la EC.
En la última guía sobre tratamiento de la EC, publicada en 2008, se define como novedad que la remisión sucede cuando se alcanzan concentraciones de cortisol entre 2 y 5 mcg/dL, mientras que la persistencia de concentraciones elevadas o solo moderadamente reducidas de cortisol o cortisol libre urinario es indicativa de recurrencia. La remisión de la enfermedad debe valorarse desde el punto de vista clínico y bioquímico.
Tras la cirugía transesfenoidal algunos pacientes presentan una drástica y rápida resolución de la clínica de la EC. Sin embargo, en la mayoría de los casos se precisa más tiempo para comprobar esta resolución. A pesar de la normalización bioquímica tras un tratamiento adecuado, puede existir un efecto negativo a largo plazo del hipercortisolismo: persistencia de riesgo cardiovascular incrementado al menos 5 años tras la cirugía, falta de restauración del patrón «dipper» nocturno, persistencia de hipertensión arterial en niños con EC, alteración de la tolerancia a la glucosa y disfunción cognitiva. La recuperación en los cuestionarios de calidad de vida relacionada con la salud (Health-related quality of life, HRQol) es mucho más lenta que la bioquímica y los pacientes con EC tratados con éxito presentan un efecto residual a largo plazo en la HRQoL con disfunción física y social, problemas físicos y emocionales, más dolor y disminución del bienestar general.
Existen 2 factores importantes en el manejo de la EC tras la cirugía: en primer lugar, la condición de curación o remisión y su posibilidad de recurrencia y, en segundo lugar, la recuperación del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal que puede tardar incluso más de 2 años. Podemos diferenciar 3 grupos de pacientes tras la cirugía: los más fáciles de identificar son aquellos que permanecen con hipercortisolismo, mientras que los otros 2 grupos forman parte de un espectro que va desde el eucortisolismo a la insuficiencia suprarrenal.
La definición de recurrencia tampoco está claramente establecida ya que plantea los mismos problemas que el diagnóstico. Mientras algunos autores consideran la presencia de datos de hipercortisolismo, otros valoran la ausencia de respuesta a pruebas de frenación o incluso la pérdida de ritmo circadiano con eucortisolismo o una combinación de varios criterios. Esto debe tenerse en cuenta a la hora de interpretar las tasas de recurrencia que no son comparables entre las distintas series que a su vez difieren en el tiempo de seguimiento y en la tasa de reintervenciones.
Respecto a los factores pronósticos de remisión se diferencia a aquellos dependientes del adenoma, los dependientes de la cirugía y del cirujano y de los criterios bioquímicos para curación, remisión y recaída de la EC.
El tamaño, la extensión y la agresividad tumoral están claramente relacionados con los resultados tras la cirugía. Obviamente, aquellos más agresivos o macroadenomas invasivos presentan menor tasa de curación, mientras que los microadenomas pueden alcanzar en manos de neurocirujanos expertos una remisión en el 95% de los casos. Varios estudios demuestran que la confirmación inmunohistoquímica del tumor se correlaciona con una mayor tasa de curación o remisión, lo que va unido a la identificación por parte del neurocirujano del tejido adenomatoso. La hiperplasia es una situación rara y se relacionaría con peores resultados que la presencia de adenoma por la ausencia de identificación del tejido adenomatoso que en algunos casos obliga a una hemihipofisectomía selectiva. Otros factores de mal pronóstico histológicos serían la presencia de células de Crooke (que se objetiva en tumores más agresivos, siendo la mayoría de los casos macroadenomas) y los casos excepcionales de carcinomas secretores de ACTH que con la presencia de metástasis no se curan tras la cirugía. También se ha descrito como factor de buen pronóstico la localización preoperatoria por técnicas de imagen. En algunas series incluso los macroadenomas tienen mayor tasa de remisión que aquellos sin imagen previa en la RMN. Además, algunos trabajos correlacionan la confirmación de gradiente tras un cateterismo de senos petrosos con el test de la hormona liberadora de corticotropina (CRH) como factor de buen pronóstico, aunque realmente esto confirmaría el diagnóstico y los resultados dependerán de la experiencia del neurocirujano en la identificación del adenoma.
No existe ninguna duda de que los resultados de la cirugía dependen directamente de la experiencia del neurocirujano y de esto depende la tasa de remisión. También es importante la técnica y sobre todo la experiencia del cirujano con la misma. Últimamente se han publicado artículos a favor de la cirugía endoscópica, igualando al menos los resultados de la cirugía microscópica, aunque en última instancia lo importante es la experiencia personal con cada una de las técnicas que garanticen unos resultados óptimos, e incluso se han reportado situaciones en las que el abordaje microscópico sería de elección. La identificación del tejido adenomatoso por parte del cirujano durante la intervención, lo que es posible incluso en casos en los que no existe imagen en la RMN, así como la confirmación histológica del adenoma mediante inmunohistoquímica se han descrito como factores de buen pronóstico pero no debemos olvidar que la mayoría de los tumores son pequeños y puede ser difícil obtener una muestra histológica, por lo que este criterio no sería imprescindible. Los resultados son peores cuando se reinterviene a un paciente por persistencia o reaparición de la enfermedad.
La necesidad de tratamiento hormonal sustitutivo con glucocorticoides, así como la mayor duración del mismo se relacionan significativamente con una menor tasa de recurrencia. La mayoría de los estudios han demostrado que variables clínicas preoperatorias como sexo, edad, tamaño del tumor, invasión tumoral macroscópica, duración de la enfermedad y síntomas clínicos no son factores pronósticos significativos de recidiva. Tampoco las pruebas hormonales preoperatorias (niveles de cortisol libre urinario y ACTH preoperatorias o supresiones con DXM) nos ayudan en ese sentido.
Se ha descrito que las cortisolemias inferiores a 2 mcg/dL en las primeras 48 horas tras la cirugía se asocian con una remisión a largo plazo de la EC. Sin embargo, no existe unanimidad en la literatura sobre el punto de corte (< 5, < 2, < 1,8, < 1,3 e incluso < 1 mcg/dL) ni el momento en el que es más rentable determinarlo: 24-48 horas, 10-14 días (algunos estudios hablan de mayor precisión al determinarlo en 2 semanas tras la cirugía que 2 días después) o incluso meses tras la cirugía. Este criterio tiene un alto valor predictivo positivo, como se vio en un estudio reciente donde 9/10 de las recidivas se asociaban con concentraciones postoperatorias de cortisol plasmático superiores a 50 nmol/L (1,8 mcg/dL), pero no excluye la posibilidad de recurrencia en el seguimiento (hasta el 10% a los 10 años) que es menor que en aquellos que no alcanzaron este nadir. Las recidivas en pacientes que cumplían los criterios son más frecuentes en pacientes con secreción cíclica de cortisol previa a la cirugía (20%), siendo frecuentemente macroadenomas. No debemos olvidar que la ciclicidad puede estar presente en más del 15% de los pacientes. Está infradiagnosticada, no siendo documentada en las series. Otros autores proponen no exigir un determinado valor de cortisol, sino la recuperación de las características funcionales normales del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal (ritmo circadiano, supresibilidad tras la dexametasona y la respuesta a la hipoglucemia) ya que en estos casos las recidivas son excepcionales tras su normalización.
El uso preoperatorio de fármacos que disminuyen la secreción de cortisol puede dejar de reprimir las células corticotropas normales, dando lugar a una secreción de ACTH. Es importante conocer si el paciente ha recibido tratamiento preoperatorio con fármacos para controlar el hipercortisolismo (como ketoconazol) y hasta qué momento para interpretar los resultados y son pocas las series que mencionan su uso y el periodo de suspensión previa a la cirugía.
El uso perioperatorio de glucocorticoides, inhibe la secreción de ACTH de las células tumorales que pueden quedar en el lecho tumoral y provocar una falsa inhibición de las cifras de cortisol en la posterior reevaluación, lo que puede contribuir a que algunos pacientes identificados inicialmente como curados al presentar concentraciones de cortisol plasmático inferiores a 2 mcg/dL presenten una recidiva. La secreción hipofisaria de ACTH es muy sensible a los glucocorticoides e incluso dosis bajas pueden suprimir su liberación. Incluso en la EC, al menos un 5% de los casos presentan supresión de la secreción de cortisol con la supresión con dexametasona a dosis bajas. Varios grupos proponen la monitorización de cortisol en el postoperatorio inmediato, sin tratamiento sustitutivo con glucocorticoides, siempre que se disponga de los medios necesarios, lo que permite, además de conocer el resultado de la cirugía, evitar las interferencias del tratamiento glucocorticoideo en la valoración posterior. Aunque algunos autores abogan utilizar el cortisol basal postoperatorio también para la valoración de la reintervención precoz, se debe tener en cuenta que entre el 5,6-20% de los pacientes con cortisolemia basal claramente detectable (superior a 5 mcg/dL) pueden alcanzar una remisión clínica y bioquímica completa (cortisol inferior a 1,8 mcg/dL) en las 6-12 semanas, en su mayoría macroadenomas, por lo que la reintervención precoz no se aconseja en pacientes con cortisolemias inferiores a 200 nmol/L (7,2 mcg/dL).
Tanto el cortisol libre urinario (CLU) como la supresión con dexametasona, tienen un menor valor pronóstico de remisión respecto al cortisol basal postoperatorio. En un estudio europeo multicéntrico con 510 pacientes que alcanzaron la remisión clínica y bioquímica tras la cirugía transesfenoidal, en 65 pacientes con test de supresión con dexametasona normales tras la intervención un 12,7% presentaron recurrencia de la EC en comparación con una tasa de recurrencia del 4,3% en 94 pacientes con cifras de cortisol basal postoperatorio indetectables. En una cohorte norteamericana, 215 de los pacientes (85%) que normalizaban el CLU tenían una tasa de recurrencia del 25%, mientras que en 97 pacientes (45%) con cortisol basal postoperatorio inferior a 60 nmol/L (2 mcg/dL) la tasa de recurrencia fue del 20% a los 5 años.
EL CLU puede dar información adicional cuando los resultados de cortisol sérico son dudosos. Un valor inferior a 20 mcg/24 h sugiere una remisión, mientras que un valor dentro del rango normal nos puede confundir y valores superiores al límite de la normalidad indican la persistencia del tumor. El CLU, a pesar de su variabilidad intraindividual, sigue teniendo un gran valor como objetivo del tratamiento ya que su normalización se asocia con una mejoría clínica significativa.
Varios autores han demostrado la utilidad de la determinación periódica de cortisol salival nocturno en el seguimiento postoperatorio del paciente con EC con una sensibilidad del 90-100% para detectar fallos de cirugía y recidivas y una sensibilidad del 98% cuando se utiliza un punto de corte inferior a 2 ng/mL, por lo que proponen implementarlo por sus ventajas respecto al CLU, la comodidad de la recogida de la muestra y su menor variabilidad intraindividual. Aunque al contrario de lo que ocurre en el diagnóstico de la EC, los criterios utilizados para valorar la remisión no están consensuados, lo que dificulta la comparación entre las series. Lamentablemente no es una técnica disponible en muchos centros y la técnica debe estar validada para que los resultados sean fiables.
Los valores de ACTH tras la cirugía han sido menos estudiados, aunque el valor pronóstico parece similar al del cortisol basal. Incluso se ha descrito un punto de corte de ACTH < 34 pg/dL con una sensibilidad del 80% y una especificidad del 97,5% para identificar a los pacientes en remisión, mientras que otros autores sitúan el punto de corte en < 10-20 pg/dL como marcador de la resección del adenoma. No obstante, debe tenerse en cuenta el adecuado manejo de las muestras y que pueden presentar un pico transitorio tras la manipulación quirúrgica.
El test de la hormona liberadora de corticotropina se basa en la hipótesis de que la respuesta normal de ACTH al test de CRH en el postoperatorio podría identificar a un subgrupo de pacientes con elevado riesgo de recurrencia ya que la respuesta normal proviene del tejido corticotropo anormal que ha sido resecado de forma incompleta. La respuesta normal o exagerada de cortisol o ACTH al test de CRH se ha descrito como factor de mal pronóstico y predictor de recurrencia, pero no mejoran los resultados del cortisol basal postoperatorio.
El empleo del test de desmopresina, como método de detección de curación de la EC, se basa en la pérdida de respuesta del cortisol y la ACTH plasmáticos tras la administración de desmopresina en aquellos pacientes con EC que tenían una respuesta positiva previa a la cirugía ya que en voluntarios sanos existe una escasa respuesta de la ACTH y del cortisol tras la administración de desmopresina. Su utilización tiene una baja sensibilidad como método diagnóstico de la EC, así como una baja sensibilidad y valor predictor positivo cuando se utiliza como factor de remisión pronóstico.
El test de supresión con dexametasona tras la desmopresina se ha utilizado para intentar mejorar la especificidad del test de desmopresina dado que en teoría la dexametasona suprimirá la secreción de las células corticotropas normales, pero cualquier célula tumoral corticotropa podría responder a la desmopresina. Aunque la respuesta de la ACTH a este test combinado se ha asociado a un aumento del riesgo de recurrencia, su empleo tiene una baja especificidad y un bajo valor predictor positivo. Para la interpretación de estos dos últimos test hay que tener en cuenta si se usan glucocorticoides en el periodo perioperatorio.
La incapacidad de incrementar la secreción de ACTH y de forma consiguiente de 11-desoxicortisol tras la administración de metirapona que bloquea la 11-betahidroxilasa podría indicar una resección completa del adenoma. Sin embargo, el uso del test de metirapona aporta pocas ventajas res-pecto al empleo del cortisol plasmático basal como factor pronóstico de remisión.
Razones e interés científico médico del tema de investigación propuesto En la actualidad no existe unanimidad en la definición de los criterios de cura o remisión o incluso de recidiva en la EC.
La experiencia del neurocirujano es fundamental para obtener buenos resultados. Dentro de los factores pronósticos bioquímicos queda bien documentado en la literatura que un nadir indetectable de cortisol, al menos < 2 mcg/dl, en el postoperatorio predice remisión de la enfermedad, pero incluso en estos casos no puede excluirse la recurrencia, lo que obliga al seguimiento de por vida en estos pacientes.
Dentro de los parámetros clínicos, la necesidad de tratamiento sustitutivo corticoideo tras alcanzar el nadir indetectable y sobre todo la duración del mismo, es el único que ha evidenciado relación con una mayor tasa de remisión.
Objetivos concretos del proyecto de tesis doctoral Objetivo principal: • Estudiar el valor predictivo del cortisol y ACTH plasmáticos en el postoperatorio inmediato (<72 h) de la EC como predictores de remisión de la enfermedad.
Objetivos secundarios: • Establecer criterios de remisión precoz y tardía de la enfermedad en función de la respuesta de cortisol y ACTH plasmático en el postoperatorio inmediato y la evolución clínica posterior y valorar su correlación.
• Analizar e identificar las características clínicas, bioquímicas, radiológicas (detección de tumor mediante técnicas de imagen o mediante gradiente ACTH central-periférico mediante cateterismo de senos petrosos) o quirúrgicas (identificación del adenoma durante la cirugía) que se asocien a una mayor tasa de remisión.
• Analizar si la aparición de la insuficiencia suprarrenal en el postoperatorio inmediato, así como su tiempo de duración y dependencia de tratamiento corticoideo, se correlacionan con una mayor tasa de remisión.
• Analizar la dinámica del cortisol y ACTH postoperatorios, para evaluar posibles patrones de evolución tras la intervención, su velocidad de descenso, así como su posible correlación con una mayor remisión en la EC.
• Evaluar el valor de la determinación de ACTH posterior a la consecución del nadir de cortisol y ACTH, o dentro de las 48 horas previas al alta (se expresará como última determinación de ACTH disponible en el postoperatorio), y su posible correlación con la remisión de la EC.
Metodología: • Estudio prospectivo en el que se incluyen pacientes remitidos desde varios centros de la Comunidad Valenciana, para cirugía por EC desde diciembre de 2005 hasta el de marzo de 2016.
• Retirada previa a la cirugía transesfenoidal del tratamiento frenador (al menos una semana antes del ingreso).
• Ausencia de administración perioperatoria de corticoides.
• Tras la cirugía y sin tratamiento sustitutivo se determinan cortisol y ACTH plasmáticos cada 4-6 horas con monitorización de constantes en la Unidad de Cuidados Intensivos, sin utilizar corticoterapia en las primeras 48-72 horas del postoperatorio de la cirugía transesfenoidal por enfermedad de Cushing. En caso de presentar clínica de insuficiencia suprarrenal y/o cortisolemias < 2 mcg/dL se iniciará corticoterapia sustitutiva.
• Se recogerá el tiempo, en horas, en alcanzar la concentración mínima de cortisol y ACTH plasmáticos tras la cirugía.
• Se describen las características clínicas de los pacientes, valoración hormonal, características radiológicas en la resonancia magnética, hallazgos histológicos y quirúrgicos, vía de abordaje quirúrgica, así como la situación clínica actual.
Resultados Tras la recogida de datos, un total de 65 casos fueron incluidos en el estudio, correspondientes a un total de 58 pacientes (7 reintervenidos) de diversos hospitales de procedencia, de la Comunidad Valencia y la Región de Murcia.
Tabla 2. Resumen del impacto de la resección transesfenoidal en el curso clínico, y evolución de la EC.
n % Nadir cortisol < 2 mcg/dL No 25 38,5% Sí 40 61,5% Tratamiento GCS al alta No 10 15,9% Sí 53 84,1% Persistencia tras la cirugía No 58 89,2% Sí 7 10,8% Criterios de remisión precoz No 27 41,5% Sí 38 58,5% Criterios de remisión tardía No 9 13,8% Sí 56 86,2% Recurrencia No 40 69,0% Sí 18 31,0% Reintervención No 57 87,7% Sí 8 12,3% Exitus No 61 93,8% Sí 4 6,2% En nuestra serie de pacientes con EC, tras la cirugía transesfenoidal concluimos que, respecto a las variables previas a la cirugía:
1.- La identificación del adenoma en la RM, es relevante para alcanzar la remisión a largo plazo y la no recurrencia en la EC.
2.- El índice de masa corporal se correlaciona marcadamente con la recurrencia, de forma inesperada y no explicada.
3.- Las demás variables clínicas previas a la cirugía, no tienen valor pronóstico en las tasas de persistencia, remisión y recurrencia.
4.- Las variables analíticas prequirúrgicas, no influyen en las tasas de persistencia o remisión. Sin embargo, observamos que el grado de cortisoluria y el valor de cortisol plasmático previos a la cirugía, son determinantes para la recurrencia de la EC, lo que podría ser simplemente reflejo de casos con otras características de peor pronóstico que expliquen estas diferencias.
5.- El tratamiento previo con ketoconazol podría proteger de la recurrencia de la EC, aunque se debería investigar la influencia tanto de la respuesta como del tiempo de tratamiento, o si por el contrario pudiera tratarse de un epifenómeno, dada la ausencia de randomización para la prescripción de este tratamiento.
En lo que concierne a los parámetros quirúrgicos, concluimos que en la cirugía transesfenoidal por EC, realizada por un único neurocirujano experto: 1.- La identificación del adenoma durante la cirugía, incluso en casos sin imagen, y su resección completa, son determinantes tanto en el pronóstico a corto plazo, no persistencia y remisión precoz, como en la remisión tardía.
2.- La experiencia del neurocirujano, es también determinante en una menor tasa de complicaciones derivadas de la cirugía.
Respecto a las variables tras la cirugía de la EC, concluimos que: 1.- El criterio de valor nadir de cortisol < 2 mcg/dL, es determinante para que se alcance la remisión tardía, con una especificidad del 100%.
2.- Valores de nadir de cortisol plasmático tras la cirugía, < 11,3 mcg/dL, < 1,95 mcg/dL, < 2,78 mcg/dL y < 1,33 mcg/dL predicen, respectivamente, la no persistencia, remisión precoz, remisión tardía y no recurrencia.
3.- Alcanzar el nadir de cortisol antes de las 44,5 y 46,5 horas tras la cirugía, se asocia con mayores tasas de remisión precoz y menor riesgo de recurrencia respectivamente.
4.- El valor nadir de ACTH tiene valor pronóstico para que en que se alcance un valor nadir de cortisol < 2 mcg/dl, así como para la remisión tardía.
5.- Proponemos un valor nadir de ACTH < 15 pg/mL, como factor de buen pronóstico a largo plazo en la EC tras la cirugía transesfenoidal, tanto la para remisión tardía como para la prevención de la recurrencia.
6.- Alcanzar el valor nadir de ACTH en menor tiempo, se asocia a menores tasas de recurrencia.
7.- La determinación de cortisol y ACTH plasmáticos, a las 24 h de la cirugía, pueden orientar precozmente sobre el pronóstico de la EC, a corto y largo plazo.
8.- Las dinámicas de cortisol y ACTH tras la cirugía, pueden orientar a un mejor pronóstico de la EC, a corto y largo plazo.
9.- En los 8 pacientes reintervenidos por recurrencia, tras una primera cirugía en nuestro centro, se alcanzó la remisión tardía, pero la EC recurrió nuevamente en todos ellos.
10.- Objetivamos patrones, claramente diferenciados, de la dinámica de cortisol y ACTH entre microadenomas y macroadenomas, así como en función de si los pacientes alcanzan un nadir de cortisol < 2 mcg/dL, y también en caso de que cumplan o no los criterios de remisión tardía 11.- Hemos descrito por primera vez la importancia pronóstica de la determinación de ACTH en las 48 horas previas al alta hospitalaria. Un valor < 15 pg/mL, predice remisión tardía y ausencia de recurrencia tras la resección transefenoidal.
Bibliografía: 1. Ambrosi B, Faglia G; Multicenter Pituitary Tumor Study Group. Epidemiology of pituitary tumors. In: Faglia G, Beck-Peccoz P, Ambrosi B, Travaglini P, Spada A (eds.). Pituitary Adenomas: New Trends in Basic and Clinical Research. Amsterdam: Excerpta Medica; 1991:159–168.
2. Etxabe J, Vazquez JA. Morbidity and mortality in Cushing disease: an epidemiological approach. Clin Endocrinol (Oxf). 1994;40:479–484.
3. Lindholm J, Juul S, Jorgensen JO, Astrup J, Bjerre P, Feldt-Rasmussen U et al. Incidence and late prognosis of Cushing syndrome: a population-based study. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:117–123 4. Mancini T, Porcelli T, Giustina A. Treatment of Cushing’s disease: overview and recent findings. Ther Clin Risk Manag. 2010;6:505-516.
5. Biller BM, Grossman AB, Stewart PM, Melmed S, Bertagna X, Bertherat J, et al. Treatment of adrenocorticotropin-dependent Cushing's syndrome: a consensus statement. J Clin Endocrinol Metab.
2008 ;93(7):2454-2462.
6. Newell-Price J, Bertagna X, Grossman AB, Nieman LK. Cushing´s syndrome. Lancet. 2006; 367:1605-1617.
7. Steffesen C, Mosegaard A, Zoylner K, Lunde JO. Epidemiology of Cushing´s syndrome.
Neuroendocrinology. 2010; 92(suppl 1):1-5 8. Patil CG, Prevedello DM, Lad SP, Vance ML, Thorner MO, Katznelson L, Laws ER Jr. Late recurrences of Cushing's disease after initial successful transsphenoidal surgery. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93:358-362.
9. Sonino N, Zielezny M, Fava GA, Fallo F, Boscaro M. Risk factors and long-term outcome in pituitarydependent Cushing’s disease. J Clin Endocrinol Metab. 1996;81:2647-2652.
10. Newell-Price J. Transsphenoidal surgery for Cushing´s disease: defining cure and following outcome.
Clinical Endocrinology. 2002; 56: 19-21.
11. Colao A, Pivonello R, Spiezia S, Faggiano A, Ferone D, Filippella M, et al. Persistence of increased cardiovascular risk in patients with Cushing's disease after five years of successful cure. J Clin Endocrinol Metab. 1999;84:2664-2672.
12. Pecori Giraldi F, Toja PM, De Martin M, Maronati A, Scacchi M, Omboni S, et al. Circadian blood pressure profile in patients with active Cushing's disease and after long-term cure. Horm Metab Res.
2007;39:908-914 13. Lodish MB, Sinaii N, Patronas N, Batista DL, Keil M, Samuel J, et al. Blood pressure in pediatric patients with Cushing syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94:2002-2008.
14. Munir A, Newell-Price J. Management of diabetes mellitus in Cushing's syndrome. Neuroendocrinology. 2010;92 Suppl 1:82-85.
15. Tiemensma J, Kokshoorn NE, Biermasz NR, Keijser BJ, Wassenaar MJ, Middelkoop HA, Pereira et al. Subtle cognitive impairments in patients with long-term cure of Cushing's disease. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95:2699-2714.
16. Webb SM, Badia X, Barahona MJ, Colao A, Strasburger CJ, Tabarin A, et al. Evaluation of healthrelated quality of life in patients with Cushing's syndrome with a new questionnaire. Eur J Endocrinol. 2008;158:623-630.
17. Barahona MJ, Resmini E, Sucunza N, Webb SM. Diagnosis of cure in Cushing's syndrome: lessons from long-term follow-up. Front Horm Res. 2010;38:152-157 18. van Aken MO, Pereira AM, Biermasz NR, van Thiel SW, Hoftijzer HC, Smit JW, et al. Quality of life in patients after long-term biochemical cure of Cushing's disease. J Clin Endocrinol Metab. 2005; 90: 3279-3286.
19. Czepielewski MA, Rollin GA, Casagrande A, Ferreira NP. Criteria of cure and remission in Cushing's disease: an update. Arq Bras Endocrinol Metabol. 2007;51:1362-1372.
20. Costenaro F, Rodrigues TC, Rollin GA, Czepielewski MA. [Assessment of the hypothalamic-pituitaryadrenal axis in Cushing's disease diagnosis and remission]. Arq Bras Endocrinol Metabol. 2012;56:159-167.
21. Valassi E, Biller BM, Swearingen B, Pecori Giraldi F, Losa M, Mortini P, et al. Delayed remission after transsphenoidal surgery in patients with Cushing's disease.J Clin Endocrinol Metab. 2010;95:601-610.
22. Rollin GA, Ferreira NP, JungesM,Gross JL, CzepielewskiMA. Dynamics of serum cortisol levels after transsphenoidal surgery in a cohort of patients with Cushing’s disease. J Clin Endocrinol Metab. 2004; 89:1131–1139.
23. Pereira AM, vanAken MO, van Dulken H, Schutte PJ, Biermasz NR, Smit JW, et al. Long-term predictive value of postsurgical cortisol concentrations for cure and risk of recurrence in Cushing’s disease. J Clin Endocrinol Metab. 2003; 88:5858–5864.
24. Barker FGN, Klibanski A, Swearingen B. Transsphenoidal surgery for pituitary tumors in United States, 1996–2000: Mortality, morbidity, and the effects of hospital and surgeon volume. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88:4709-4719.
25. Guilhaume B, Bertagna X, Thomsen M, Bricaire C, Vila-Porcile E, Olivier L, et al. Transsphenoidal pituitary surgery for the treatment of Cushing’s disease: Results in 64 patients and long term follow-up studies. J Clin Endocrinol Metab. 1988;66:1056-1064.
26. George DH, Scheithauer BW, Kovacs K, Horvath E, Young WF Jr, Lloyd RV, et al. Crooke’s cell adenoma of the pituitary: An aggressive variant of corticotroph adenoma. Am J Surg Pathol.
2003;27:1330-1336.
27. Fomekong E, Maiter D, Grandin C, Raftopoulos C. Outcome of transsphenoidal surgery for Cushing's disease: a high remission rate in ACTH-secreting macroadenomas. Clin Neurol Neurosurg.
2009;111:442-449 28. Oldfield EH, Chrousos GP, Schulte HM, Schaaf M, McKeevernPE, Krudy AG, et al. Preoperative lateralization of ACTH secreting pituitary microadenomas by bilateral and simultaneous inferior petrosal venous sinus sampling. N Engl J Med. 1985;312:100-103.
29. Dehdashti A, Gentili F. Current stage of the art in the diagnosis and surgical treatment of Cushing´s disease: early experience with a purely endoscopic endonasal technique. Neurosurg Focus 2007; 23: E9.
30. Zada G, Governale L, Laws ER. Intraoperative conversion from endoscopic to microscopic approach for the manegement of sellar pathology: incidence and rationale in a contemporany series. World Neurosurg. 2010; 73: 334-337.
31. Bochicchio D, Losa M, Buchfelder M. Factors influencing immediate and the late outcome of transsphenoidal surgery: a retrospective study by the European Cushing´s Disease Survey Group.
J Clin Endocrinol Metab. 1995; 80: 3114-3120 32. Yap LB, Turner HE, Adams CB, Wass JA. Undetectable postoperative cortisol does not always predict long-term remission in Cushing's disease: a single centre audit. Clin Endocrinol (Oxf). 2002;56:25-31.
33. Roelfsema F, Biermasz NR, Pereira AM. Clinical factors involved in the recurrence of pituitary adenomas after surgical remission: a structured review and meta-analysis. Pituitary. 2012;15:71-83.
34. Acebes JJ, Martino J, Masuet C, Montanya E, Soler J. Early post-operative ACTH and cortisol as predictors of remission in Cushing's disease. Acta Neurochir (Wien). 2007;149:471-477 35. Hammer GD, Tyrrell JB, Lamborn KR, Applebury CB, Hannegan ET, Bell S, et al. Transsphenoidal microsurgery for Cushing’s disease: initial outcome and long-term results. J Clin Endocrinol Metab.
2004;89:6348-6357.
36. Rollin G, Ferreira NP, Czepielewski MA. Prospective evaluation of transsphenoidal pituitary surgery in 108 patients with Cushing’s disease. Arq Bras Endocrinol Metabol. 2007;51:1355-1361.
37. Chee GH, Mathias DB, James RA, Kendall-Taylor P. Transsphenoidal pituitary surgery in Cushing’s disease: can we predict outcome?Clin Endocrinol (Oxf). 2001;54:617-626.
38. Trainer PJ, Lawrie HS, Verhelst J, Howlett TA, Lowe DG, Grossman AB, et al. Transsphenoidal resection in Cushing's disease: undetectable serum cortisol as the definition of successful treatment.
Clin Endocrinol (Oxf). 1993;38:73-78.
39. Estrada J, García-Uría J, Lamas C, Alfaro J, Lucas T, Diez S, et al. The complete normalization of the adrenocortical function as the criterion of cure after transsphenoidal surgery for Cushing’s disease. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:5695-5699.
40. Simmons NE, Alden TD, Thorner MO, Laws ER Jr. Serum cortisol response to transsphenoidal surgery for Cushing disease. J Neurosurg. 2001;95:1-8.
41. Esposito F, Dusick JR, Cohan P, Moftakhar P, McArthur D, Wang C, et al. Clinical review: early morning cortisol levels as a predictor of remission after transsphenoidal surgery for Cushing’s disease.
J Clin Endocrinol Metab. 2006;91:7-13.
42. Invitti C, Pecori Giraldi F, de Martin M, Cavagnini F. Diagnosis and management of Cushing’s syndrome: results of an Italian multicentre study. Study Group of the Italian Society of Endocrinology on the Pathophysiology of the Hypothalamic-Pituitary-Adrenal Axis. J Clin Endocrinol Metab.
1999;84:440-448.
43. Atkinson AB, Kennedy A, Wiggam MI, McCance DR, Sheridan B. Long-term remission rates after pituitary surgery for Cushing's disease: the need for long-term surveillance. Clin Endocrinol (Oxf).
2005;63:549-559.
44. Krikorian A, Abdelmannan D, Selman WR, Arafah BM. Cushing disease: use of perioperative serum cortisol measurements in early determination of success following pituitary surgery. Neurosurg Focus.
2007;23(3):E6.
45. Alexandraki KI, Kaltsas GA, Isidori AM, Akker SA, Drake WM, Chew SL, Monson JP, Besser GM, Grossman AB The prevalence and characteristic features of cyclicity and variability in Cushing’s disease.
Eur J Endocrinol 2009; 160:1011–1018 46. Lamas-Oliveira C, Estrada-Garcia J. Tratamiento de la enfermedad de Cushing. Cirugía transesfenoidal y radioterapia hipofisaria. Endocrinol Nutr. 2009;56:123-131 47. McDonald SD, Von Hofe SE, Dorfman SG, Jordan RM, LaMorgese JR, Young RL. Delayed cure of Cushing’s disease after transsphenoidal surgery of pituitary adenomas. Report of two cases. J Neurosurg. 1978 49:593–596 48. Raff H. Utility of Salivary Cortisol Measurements in Cushing’s Syndrome and Adrenal Insufficiency J Clin Endocrinol Metab. 2009, 94:3647–3655 49. Carrasco CA, Coste J, Guignat L, Groussin L, Dugué MA, Gaillard S, et al. Midnight salivary cortisol determination for assessing the outcome of transsphenoidal surgery in Cushing's disease. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93:4728-4234.
50. Nieman LK, Biller BM, Findling JW, Newell-Price J, Savage MO, Stewart PM, Montori VM. The diagnosis of Cushing’s syndrome: an Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2008; 93:1526–1540 51. Flitsch J, Knappe UJ, Lüdecke DK.The use of postoperative ACTH levels as a marker for successful transsphenoidal microsurgery in Cushing's disease. Zentralbl Neurochir. 2003;64:6-11.
52. Avgerinos PC, Chrousos GP, Nieman LK, Oldfield EH, Loriaux DL, Cutler GB Jr. The corticotrophinreleasing hormone test in the postoperative evaluation of patients with Cushing’s syndrome. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 1987; 65: 906–913.
53. Lindsay JR, Oldfield EH, Stratakis CA, Nieman LK. The postoperative basal cortisol and CRH tests for prediction of long-term remission from Cushing's disease after transsphenoidal surgery. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96:2057-2064.
54. Colombo P, Dall'Asta C, Barbetta L, Re T, Passini E, Faglia G, Ambrosi B. Usefulness of the desmopressin test in the postoperative evaluation of patients with Cushing's disease. Eur J Endocrinol.
2000;143:227-234 55. Losa M, Mortini P, Dylgjeri S, Barzaghi R, Franzin A, Mandelli C, Giovanelli M. Desmopressin stimulation test before and after pituitary surgery in patients with Cushing's disease. Clin Endocrinol (Oxf). 2001;55:61-68.
56. Romanholi DJ, Machado MC, Pereira CC, Danilovic DS, Pereira MA, Cescato VA, et al. Role for postoperative cortisol response to desmopressin in predicting the risk for recurrent Cushing's disease.
Clin Endocrinol (Oxf). 2008;69:117-122.
57. Valéro R, Vallette-Kasic S, Conte-Devolx B, Jaquet P, Brue T. The desmopressin test as a predictive factor of outcome after pituitary surgery for Cushing's disease. Eur J Endocrinol. 2004;151:727-733 58. Losa M, Bianchi R, Barzaghi R, Giovanelli M, Mortini P. Persistent adrenocorticotropin response to desmopressin in the early postoperative period predicts recurrence of Cushing's disease. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94:3322-3328.
59. van Aken MO, de Herder WW, van der Lely AJ, de Jong FH, Lamberts SW. Postoperative metyrapone test in the early assessment of outcome of pituitary surgery for Cushing's disease. Clin Endocrinol (Oxf). 1997;47:145-9.
60. Alwani RA, de Herder WW, van Aken MO, van den Berge JH, Delwel EJ, Dallenga AH. Biochemical predictors of outcome of pituitary surgery for Cushing's disease. Neuroendocrinology. 2010;91:169-178.
