Impacto de la farmacogenética en la inmunosupresión con inhibidores de calcineurina en los trasplantes de órganos sólidos
- Autores: Luis Esteban Rojas Orellana
- Directores de la Tesis: Salvador Francisco Aliño Pellicer (dir. tes.), María José Herrero Cervera (codir. tes.), José Luis Poveda Andrés (codir. tes.)
- Lectura: En la Universitat de València ( España ) en 2017
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Julio Cortijo Gimeno (presid.), Eva Montalvá Orón (secret.), Ana M. Peiró Peiró (voc.)
- Materias:
- Enlaces
- Tesis en acceso abierto en: TESEO
- Resumen
Los trasplantes de órganos sólidos, en especial el trasplante hepático y renal, han permitido aumentar la supervivencia de la población, lo que se ha potenciado con el desarrollo de las técnicas quirúrgicas y de la inmunosupresión farmacológica, dentro de los que destaca la aparición de los inhibidores de la calcineurina (InC), especialmente tacrólimus. A pesar de estos avances, persisten cifras importantes de rechazo agudo y de toxicidad aguda y crónica precisamente por el uso de los InC que pueden dificultar la mejoría de la supervivencia y la calidad de vida de los pacientes trasplantados. Para reducir estos riesgos se han implementado intervenciones para mejorar la dosificación de los InC, pero aun así no se ha logrado soslayar la gran variabilidad de los niveles sanguíneos entre los pacientes y para un mismo paciente a lo largo del tiempo.
Por tal motivo es necesario individualizar la terapia, para lo cual una de las variables a conocer y controlar es la farmacocinética-farmacodinamia de tacrólimus, la cual está influenciada por varios factores, siendo uno de los más relevantes la acción de la enzima metabolizadora CYP3A5 y la proteína transportadora Gp-P. Cambios cualitativos y cuantitativos de éstas pueden llevar a variaciones en la farmacocinética de los InC. Una de las principales causas de estos cambios son los polimorfismos en los genes que la codifican, siendo los más relevantes los SNPs CYP3A5 6986A>G, ABCB1 3435C>T, 1236C>T y 2677G>T/A.
Los estudios que han evaluado la asociación de estos polimorfismos con cambios en la farmacocinética de tacrólimus o con desenlaces clínicos relacionados con la eficacia o toxicidad no han sido concluyentes, ya sea porque los resultados son contradictorios y/o porque los estudios presentan reparos metodológicos.
Por estos motivos, antes de llevar a cabo un estudio clínico realizamos una búsqueda y análisis sistemático de la evidencia disponible acerca del impacto del polimorfismo CYP3A5 6986A>G sobre la farmacocinética de tacrólimus en pacientes con trasplante hepático y acerca del impacto del mismo polimorfismo sobre la farmacocinética de tacrólimus y desenlaces clínicos relacionados con eficacia y toxicidad en pacientes con trasplante renal. La revisión sistemática en trasplante de hígado determinó que el polimorfismo CYP3A5 6986A>G de los donantes de hígado, no así del receptor, afecta significativamente la farmacocinética del tacrólimus durante el primer año después del trasplante. A su vez, los resultados en trasplante renal sugieren que el polimorfismo CYP3A5 6986A>G del receptor puede afectar los requerimientos de tacrólimus durante el primer año después del trasplante, así como la eficacia del tratamiento (rechazo agudo). Además, el genotipo expresador también puede estar asociado con un mayor riesgo de nefrotoxicidad crónica, pero no con el riesgo de nefrotoxicidad aguda. Las limitaciones de estas revisiones radican en que se incluyeron únicamente estudios observacionales, ya que existen pocos ensayos clínicos publicados, y la calidad global de la evidencia es baja.
Lo anterior junto con el escaso número de estudios en trasplante hepático, motivó a la realización de un estudio en nuestros pacientes caucásicos, etnia relativamente poco representada en los estudios evaluados, con un diseño que abordase las debilidades metodológicas de la evidencia existente. En este estudio consideramos el impacto de CYP3A5 6986A>G del donante y receptor sobre la farmacocinética, eficacia y nefrotoxicidad de tacrólimus y también evaluamos el rol de los polimorfismos de ABCB1 3435C>T, C1236C>T, y G2677G>T/A del receptor.
Nuestro estudio sugiere que el polimorfismo CYP3A5 6989A>G en receptores y donantes de trasplante hepático afecta la farmacocinética de tacrólimus y que el polimorfismo expresador en donantes aumenta el riesgo de nefropatía crónica. Por otro lado, el genotipo ABCB1 3435C>T, C1236C>T y G2677G>T/A, de los receptores parece no afectar la farmacocinética de tacrólimus ni aumenta la susceptibilidad a desarrollar rechazo agudo o nefropatía aguda, pero si puede favorecer la incidencia de nefropatía crónica cuando se asocia a polimorfismos de CYP3A5 del receptor. Estos hallazgos postulan a la acumulación de metabolitos de tacrólimus en células renales como los causantes de la nefropatía crónica.
Nuestros hallazgos son un argumento para justificar la ejecución de ensayos clínicos rigurosamente diseñados que evalúen regímenes de dosificación individualizados de tacrólimus basados en el polimorfismos CYP3A5 6986A>G y que evalúen la asociación entre los niveles de tacrólimus y de sus metabolitos a nivel tisular y la ocurrencia de nefrotoxicidad crónica, con énfasis en la combinación de polimorfismos de CYP3A5 6986A>G, ABCB1 3435C>T, C1236C>T y G2677G>T/A del donante y del receptor.
De esta forma podremos avanzar en determinar si el conocimiento de la farmacogenética del metabolismo hepático de tacrólimus podría detectar precozmente los pacientes con alto riesgo de desarrollar complicaciones relacionadas al tacrólimus y de esta forma prevenir estos efectos adversos.
La farmacogenética podrá convertirse en un instrumento que contribuya a identificar el inmunosupresor adecuado, a las dosis adecuadas, en el individuo adecuado, lo que se irá logrando únicamente en la medida que se comprenda más de qué manera las variaciones genómicas se traducen en variaciones en las respuestas a medicamentos, y éstas, a su vez, tengan impacto clínico.
