Resumen de Marcadores predictivos de respuesta tras neoadyuvancia en cáncer de recto
TÍTULO: MARCADORES PREDICTIVOS DE RESPUESTA TRAS NEOADYUVANCIA EN CÁNCER DE RECTO TEMA: El principal abordaje terapéutico con intención curativa del cáncer de recto es la resección completa del recto y de la fascia mesorrectal. En pacientes con cáncer de recto localmente avanzado, cuyo tumor amenaza la integridad de los márgenes de resección, el tratamiento previo con quimio-radioterapia puede incrementar las posibilidades de conseguir un adecuado margen de resección e incrementar las tasas de supervivencia libre de enfermedad. Tras el tratamiento neoadyuvante, un 10-30% de los tumores presentan una respuesta completa patológica (en adelante RCP) sin encontrarse evidencias de células malignas en la pieza quirúrgica. Esta RCP se ha visto relacionada con un mejor pronóstico y se ha estipulado que estos pacientes podrían beneficiarse de un tratamiento radical no quirúrgico.
Sin embargo, no tenemos marcadores predictivos de respuesta que nos permiten saber qué pacientes alcanzarán esa RCP sin pasar por la resección quirúrgica. Diversos estudios han incorporado diferentes técnicas diagnósticas radiológicas (endoscopia con toma de biopsia, PET, ecoendorrectal) sin poder concluir cuál es la mejor técnica diagnóstica y la de mejor poder predictivo de respuesta.
Otros estudios han evaluado exclusivamente la utilidad y las características de la Resonancia Nuclear Magnética (en adelante RNM) como predictor de respuesta patológica tras el tratamiento neoadyuvante. La mayoría concluyen que la RNM es una técnica útil para predecir la respuesta al tratamiento con quimio-radioterapia, aunque la sensibilidad encontrada para detectar RCP (expresada tras el análisis histo-patológico como ypT0) se sitúa únicamente en torno al 35%.
Por otro lado, se ha estipulado también sobre el valor predictivo de respuesta y pronóstico de diversos marcadores biológicos. De entre ellos, el más investigado por su reconocido valor predictivo de resistencia a determinados tratamiento anti-diana en el cáncer colorrectal metastásico, es el estatus mutacional de KRAS.
OBEJTIVOS: El objetivo principal del trabajo es establecer la frecuencia del status mutacional de KRAS, NRAS y BRAF y la asociación del estatuas mutacional de KRAS con el grado de respuesta tumoral al tratamiento neoadyuvante. De manera paralela se valorar la capacidad predictiva de la resonancia para identificar dicha respuesta patológica. En segundo lugar, se valorarán otros marcadores clínica y biológica predictivos y pronósticos. Se realizará un análisis de supervivencia por KRAS y por tipo de repuesta tumoral.
METODOLOGÍA: Se analiza de forma prospectiva los datos clínico-patológicos de los paciente tratados con cáncer de recto localmente avanzado o metastásico (susceptibles de resección de tumor primario y de metástasis) diagnosticados en el hospital Vinalopó, desde Junio de 2010. En todos ellos se obtiene el Consentimiento Informado, tanto para el tratamiento de QT-RT como para la realización de la RMN.
Se realiza RMN pélvica basal al diagnóstico con secuencias T1, T2 y difusión, con cortes axial, coronal y sagital. La misma resonancia se repite tras completar el tratamiento con QT-RT a las 4-6 semanas de finalizado el tratamiento y posteriormente, a las 7-8 semanas de finalización del tratamiento neoadyuvante, se procede a la intervención del paciente.
La determinación de KRAS-NRAS-BRAF se realizará sobre las muestras de biopsia obtenidas para el diagnóstico. Análisis estadístico Se ha realizado un análisis univariante de todas las variables calculando número y porcentaje para las variables cualitativas.
Para evaluar asociaciones entre variables cualitativas, se ha calculado tablas de doble entrada aplicando el test Chi-Cuadrado. Para evaluar diferencias para variables cuantitativas se ha calculado valores mínimo, máximo, medio y desviación estándar, aplicando el test T de Student.
Para estimar la magnitud de las asociaciones entre las variables explicativas y la respuesta, se han ajustado modelos de regresión de Cox, estimando el Hazard Ratio (HR) y su intervalo de confianza al 95% (IC 95%), realizando un ajuste simple y un modelo multivariante.
Se ha realizado un análisis de supervivencia estimando curvas de Kaplan-Meier para cada variable explicativa de interés, aplicando el test Log-Rank para evaluar las diferencias entre curvas de supervivencia. Se han estimado tiempos medios de supervivencia, junto con IC 95% en cada categoría de las variables explicativas.
Se ha utilizado para los análisis el programa estadístico SPSS v18 y el programa R v.3.2.3.
Resultados y Conclusiones : CONCLUSIONES 1ª- El espectro mutacional es diferente en CRLA que en cáncer de colon metastásico: 28,3% versus 40%.
- El exón más frecuentemente mutado es el exón 2 (85,7%).
- La mutación más frecuentemente mutada es G12V (11,1% de los mutados), seguida de G12D (8,1%). Más casos KRAS WT alcanzaron la RCP que pacientes KRAS mutado.
2ª- La presencia de mutación en KRAS modifica el pronóstico del CRLA y su evolución: - Presentan mayor riesgo de recaída local.
- Presentan menor riesgo de recaída sistémica.
- Tienen mayor riesgo de muerte por cáncer de recto.
- Tienen menor probabilidad de alcanzar RCP.
3ª- Hay relación significativa entre status WT de KRAS y el GRT de Mandard: - En KRAS mutado la mutación que más frecuentemente se asocia a Mandard 1 y Mandard 2 es G12D.
4º- De los otros parámetros analizados, sólo el CEA basal <5ng/dl y el status mutado de KRAS, parecían predecir la respuesta.
5ª- El tipo de respuesta evaluado por Mandard fue factor pronóstico de SG y SLE (buen/mal respondedor), sin embargo, no existe concordancia entre ymrT con ypT.
