Evaluación de la eficacia del antioxidante n-acetilcisteína en los pacientes transplantados de hígado
- Autores: Concepción Gómez Gavara
- Directores de la Tesis: Rafael López Andújar (dir. tes.), Ángel Moya Herráiz (codir. tes.), Agustín Lahoz Rodríguez (codir. tes.)
- Lectura: En la Universitat de València ( España ) en 2018
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Victor Sánchez Turrión (presid.), Marina Berenguer Haym (secret.), Francis Navarro (voc.)
- Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Medicina por la Universitat de València (Estudi General)
- Materias:
- Texto completo no disponible (Saber más ...)
- Resumen
- español
RESUMEN El trasplante hepático (TH) es el tratamiento de elección en las enfermedades hepáticas en estadio terminal, sin embargo, el desequilibrio entre el número de donantes y pacientes en lista de espera ha conducido a las diferentes unidades de trasplante a la utilización de injertos procedentes de donantes con criterios extendidos. Esta práctica, se ha traducido en una reducción de la tasa de mortalidad entre los pacientes en lista de espera, a expensas de un aumento de las complicaciones post-trasplante, como la disfunción temprana del injerto. Dicha complicación influye negativamente tanto en la evolución del paciente como del injerto después del trasplante. Sin embargo, sigue sin existir actualmente una solución para disminuir la incidencia de la disfunción del injerto.
La isquemia/reperfusión (IR) producida durante la conservación del injerto hepático es clave para condicionar disfunción del injerto. La fisiopatología de la IR se debe principalmente al efecto del estrés oxidativo (OS) y la citotoxicidad derivados del desequilibrio entre oxidantes y antioxidantes que se generan durante la extracción y conservación del hígado. El glutation es la principal fuente endógena de antioxidantes, siendo el hígado el principal productor. La depleción de glutation, debido a las condiciones del donante previamente a la donación, junto con el efecto de la isquemia pueden dejar al hígado en condiciones desfavorables para vencer al OS durante la reperfusión. La síntesis hepática de glutation es un proceso complejo que depende de compuestos como la cisteína y la metionina, el cual se encuentra estrechamente vinculado a su introducción de estos aminoácidos en la dieta. El antioxidante n-acetilcisteína (NAC), es un precursor acetilado de L-cisteína y de glutation reducido (GSH). Múltiples modelos de experimentación animal han demostrado un impacto positivo de la adición de NAC, disminuyendo el daño por IR durante la preservación hepática.
La NAC se utiliza habitualmente en la práctica clínica como agente mucolítico para la enfermedad respiratoria crónica, como antídoto en casos de hepatotoxicidad por sobredosis de acetaminofén y como profilaxis en el daño renal debido a los productos de contraste. Dicha molécula posee además un amplio perfil de seguridad y no se han documentado efectos secundarios en función de su dosis.
El cuerpo de esta tesis se basa en un ensayo clínico fase III, unicéntrico, aleatorizado, controlado, de grupos paralelos a fin de valorar la eficacia de la adición de NAC durante la preservación hepática, en el período post-trasplante. Los pacientes fueron asignados de manera aleatoria a razón de 1/1: NAC SÍ o al protocolo estándar NAC NO. El protocolo NAC incluía: 1) Infusión de NAC por vía periférica 30 miligramos por kilo (mg/kg) de NAC solución inyectable al 10% 2) Trescientos mg de NAC en la vena mesentérica inferior y 3) Una ampolla de 300 mg de NAC el primer litro de solución de preservación Celsior® por vía portal. El obejtivo primario de estudio fue la disfunción primaria del injerto definida por K.Olthoff. Biomarcadores de OS determinados por análisis metabolómico fueron analizados.
- English
ABSTRACT Liver transplantation (LT) has become the effective treatment for end-stage liver disease. However, the imbalance between the number of donors and patients on waiting lists has led transplant units to use liver grafts from extended donor criteria. This practice has resulted in lower mortality rates among patients on waiting lists at the expense of increased post-transplant complications, such as early allograft dysfunction. This complication dramatically influences graft and patient outcomes after LT. Nowadays, a reliable solution for diminishing the incidence of early allograft dysfunction is still missing, and its incidence is strongly determined by liver donor quality. Ischemia/reperfusion injury (IRI) during the conventional cold storage and preservation of donated livers are key determinants of early graft function after LT.
IRI is the main source of graft dysfunction when liver grafts from extended donor criteria are used.
The pathophysiology of IRI is mainly due to the antioxidative stress and cytotoxicity arising from the imbalance between oxidants and antioxidants. Under normal conditions, the liver is the main organ producing glutathione, which is the main endogenous antioxidant. Glutathione depletion, due to the donor´s stay in the intensive care units and the period of ischemia, can lead to the liver being less able to overcome reperfusion oxidative stress. Hepatic glutathione synthesis is a cysteine/methionine-dependent process strictly linked to the dietary intake of its precursors. The antioxidant n-acetylcysteine (NAC) is the acetylated precursor of both L-cysteine and reduced glutathione. Experimental animal models have shown a potential positive impact of NAC on glutathione infusions in decreasing IRI during cold storage preservation.
NAC is commonly used in clinical practice as a mucolytic agent for chronic respiratory illness, as an antidote for hepatotoxicity due to acetaminophen overdose, and as prophylaxis against renal injury due to radiocontrast agents. NAC has a very good safety profile and there is no documented evidence of dose-dependent side effects.
This doctoral dissertation is based on a prospective, randomized, single institution study to test the impact of infusions of NAC during liver procurement in postLT dysfunction. Patients were randomly assigned according to a sequential procedure in a 1/1 ratio: NAC protocol or to the standard protocol without NAC. The NAC protocol included: 1) Systemic NAC (10%) infusion (30 mg/kg) at the beginning of liver procurement, 2) Locoregional NAC infusion (300 mg through the portal vein) and 3) Three hundred miligrams of NAC in the first litre of Celsior® solution through the portal vein. The primary endpoint was an early allograft dysfunction according to K. Olthoff criteria. Metabolomics biomarkers of oxidative stress were analyzed.
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