Síntesis de una biblioteca de stylostatinas con potencial actividad antimicrobiana
- Autores: Carlos López Martínez
- Directores de la Tesis: Anna Ma. Diez Pascual (dir. tes.)
- Lectura: En la Universitat de Barcelona ( España ) en 2016
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Mercedes Amat Tusón (presid.), Adelina Vallribera Massó (secret.), Lidia Feliu Soley (voc.)
- Materias:
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- Resumen
Utilizando el cicloheptapéptido stylostatin 1 (cNSLAIPF) como nuestro modelo [1], diseñamos y preparamos una biblioteca de ciclopéptidos con un uso potencial como antibióticos que atacasen directamente la membrana celular procariota siguiendo un mecanismo similar al propuesto por Ganz [2]. Para ello se sintetizaron péptidos con aminoácidos naturales y otros que incluyesen nuestras lactamas de síntesis de conformación restringida, introduciendo cambios en la hidrofobicidad/amfipaticidad, el número de cargas positivas o el tamaño del péptido.
En primer lugar se realizó la síntesis de nuestras 3-aminolactamas de conformación restringida como sustitutas de dipéptidos: Fmoc-{Ser(OBn)-Thr(tBu)},como análogo del dipéptido Ser-Thr; Fmoc-{Ser(OBn)-Leu}, como análogo de Ser-Leu; Fmoc-{Ser(OBn)-Lys(Cbz)}, como análogo de Ser-Lys y Fmoc-{Oxa}, un análogo oxazolopiperidínico sin cadenas laterales funcionalizadas.
A continuación se abordó la síntesis en fase sólida de nuestra biblioteca de Ψ-stylostatinas siguiendo una metodología de tipo Fmoc/tBu y utilizando para ello una resina de tipo cloruro de 2-clorotritilo. De los 36 péptidos planificados se sintetizaron 11 que incluyen nuestras lactamas y otros 19 formados por aminoácidos naturales, con rendimientos moderados y purezas superiores al 90 %. Varios de los péptidos que incluyen nuestros “scaffolds” lactámicos se degradaron al intentar desbencilarlos en su posición C-5.
Una vez obtenidos los péptidos de nuestra biblioteca se realizaron estudios de dicroísmo circular con los que se observó la posible agregación de varios de nuestros compuestos. Los cálculos de modelización molecular mostraron que diferentes Ψ-stylostatinas presentaban diferentes grados de flexibilidad.
En último lugar se realizó la evaluación de nuestras Ψ-stylostatinas como antibióticos y antitumorales. En ninguno de los dos casos se encontró actividad.
[1] Forns, P.; Piró, J.; Rubiralta, M.; Cuevas, C.; Diez, A.; J. Med. Chem., 2003, 46, 5825-5833.
[2]Ganz, T. Nature, 2001, 412, 392-393.
