Impaiment of mitochondrial dynamichs in x.Linked adrenoleukodystrophy
- Autores: Patrizia Bianchi
- Directores de la Tesis: Aurora Pujol Onofre (dir. tes.), Estephane Fourcade (codir. tes.), Isidro Ferrer Abizanda (tut. tes.)
- Lectura: En la Universitat de Barcelona ( España ) en 2016
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Francesc Villarroya Gombau (presid.), Albert Quintana Romero (secret.), Lluís Fajas Coll (voc.)
- Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Biomedicina por la Universidad de Barcelona
- Materias:
- Texto completo no disponible (Saber más ...)
- Resumen
La adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X (X-ALD) es una enfermedad neurometabólica minoritaria caracterizada por una desmielin ización inflamatoria en el cerebro o una degeneración axonal en la médula espinal y actualmente carece de una terapia satisfactoria. La enfermedad está causada por la pedida de func ión del gen ABCD1, que codifica para un transportador perox isomal y tiene como consecuencia la acumulación de los ácidos grasos de cadena muy larga en órganos y plasma (Ferrer et al.,2010). El ratón nulo por ABCD1 (Abcd1 -) exhibe axonopatia de inicio tardío, mimetizando el fenotipo más frecuente en X-ALD, la adrenomieloneuropatía (AMN). En estad ios presintomáticos la medu la espinal de estos animales muestra daño oxidativo y alteraciones en la homeostasis bioenergética. Evidencias recientes indican que un exceso del acido de cadena muy larga C26:0, ejerce efectos nocivos sobre las mitocondrias; sin embargo, el mecan ismo exacto que subyace a esta toxicidad no se ha clarificado completamente.
La alteración de la homeostasis redox relacionada con la disfunción mitocondrial son eventos centrales durante la degeneración axonal en varias enfermedades neurodegenerativas. Las mitocondrias son orgánulos dinámicos que se dividen y se unen continuamente, la ruptura del delicado equilibrio entre los dos procesos se ha introducido en las causas de la disfunción mitocondrial asociadas a la neurodegeneración. El objetivo prin cipal de la presente tes is se centra en evaluar la potencial idad de la mitocondria para actua r como un nodo crucial en la cascada de eventos moleculares que subyacen a la degeneración axonal en X-ALD.
En el presente estudio se descubre una alteración funci onal del metabolismo mitocondrial en los fibroblastos derivados de pacientes X-ALD. Se encontró que, forzando el metabolismo mitocondrial mediante el cultivo de células en presenc ia de galactosa, provoca insuficiencia energética y la muerte celular en los fibroblastos XALD.
Estudios realizados en el modelo in vitro yen vivo de X-ALD, proporcionan también evidencias de una alteración de la dinámica mitocondrial. Se demuestra que el exceso de C26:0 afecta equilibrio de la dinámica mitocondrial a través de la modulación de la expresión y la distribución celular del facto r de fisión mitocondrial Drpl.
Esta alteración se asocia a un aumento de la fragmentación mitocondrial observada en los fibroblastos X-ALD y en los axones de la médula espinal de los ratones Abcd1-.
Además, se demuestra que el estrés oxidativo juega un papel fundamental en la producción de estos fenotipos. De hecho el uso del antioxidante NAC solo o un cóctel de ant ioxidantes preserva la viabilidad celular y el equilibrio de la dinám ica mitocondrial en el modelo in vitro y in vivo de X-ALD.
Por último, destacamos la importancia de restablecer el equilibrio de la dinámica mitocondrial en la fisiopatogénesis de X-ALD, como se sugiere con el estudio que muestra que, el silencia miento de Drp1 rescata los defectos de los axones observados en el modelo de X-ALD en nematodo.
En conjunto, esta disertación apoya la consideración de X-ALD como una enfermedad mitocondrial secundaria, revela nuevos vínculos entre el estrés oxidativo y la disfunción mitocondrial asociada a la enfermedad, y sugiere Drp1 y/o la dinámica mitocondrial como una diana plausible para nuevas estrategias terapéuticas para la axonopatía en X-ALD.
